结肠靶向高分子药物的合成与体外释放研究

论文摘要

5-氨基水杨酸（5-ASA）是治疗炎症性肠病（IBD）的首选药物之一,鉴于传统给药方式的缺陷,对其给药系统的研究已成为药学领域的一个热点。本文目的是制备具有结肠靶向功能的高分子药物,以期为临床应用提供一种有效的给药途径。 本文首先研究了5-ASA的合成工艺。以水杨酸和苯胺为原料,通过重氮化、偶合、还原等步骤制得5-ASA,对水杨酸的总收率达到80%～81%。对影响各步反应的因素进行研究,优化了工艺条件。比较了酸溶法和碱溶法两种5-ASA精制方法对产品质量的影响。DSC、IR测试表明,酸溶法产品纯度较高,宜于在生产中采用。初步研究了对氨基苯磺酸代替苯胺合成5-ASA的工艺,讨论了其用于制备5-ASA的可行性。 其次,以自制的5-ASA为原料,合成了5-丙烯酰胺基水杨酸单体（5-AASA）,收率达51%,比文献收率（40%）有较大提高。以二甲基甲酰胺为溶剂,5-AASA在偶氮二异丁腈引发下均聚或与N-乙烯基吡咯烷酮（NVP）共聚,分别得到Poly（5-AASA）和Poly（5-AASA-co-NVP）两种高分子药物。用DSC、IR、1H-NMR等方法对产物结构进行了表征,证明所得产物即为目标物。 最后,用所制备的高分子药物进行体外药物释放实验,考察了不同pH值对药物释放速度的影响。释放结果表明,在酸性条件下,经历二十四小时以后,药物只有少量（<10%）释放。而在弱碱性条件下,药物在6小时内即释放出大部分药物（>90%）。同时,共聚物中亲水组分—NVP的引入,对酸性条件下的释放影响不大,但明显加快了药物在碱性条件下释放。这一结果表明可以通过调整共聚物中NVP的比例对释药速度进行控制。根据人体胃肠道的生理特点,高分子药物释药的这种pH依赖性可被用于结肠靶向给药,成为一种有效的给药方式。

论文目录

• 第一章 绪论
• 1.1 引言
• 1.2 控制释放给药系统
• 1.2.1 控制释放给药系统的定义
• 1.2.2 控释给药系统的分类
• 1.2.2.1 按控释系统的载体材料分类
• 1.2.2.2 按控释材料与药物的作用方式分类
• 1.2.3 控制释放给药系统的释药机理
• 1.2.3.1 物理控释机理
• 1.2.3.2 化学控释机理
• 1.3 结肠靶向给药系统
• 1.4 5-氨基水杨酸的合成方法
• 1.4.1 硝基还原法
• 1.4.2 Kolbe合成法
• 1.4.3 水杨酸偶氮物中间体还原法
• 1.5 5-氨基水杨酸的高分子药物的制备
• 1.5.1 5-ASA的侧链型高分子药物
• 1.5.2 5-ASA的主链型高分子药物
• 1.6 本研究课题的思路及意义
• 第二章 5-氨基水杨酸的合成与表征
• 2.1 引言
• 2.2 实验试剂及仪器
• 2.3 实验原理及合成路线
• 2.4 实验方法
• 2.4.1 5-氨基水杨酸的合成
• 2.4.1.1 苯基重氮盐的制备
• 2.4.1.2 5-苯偶氮基水杨酸二钠的合成
• 2.4.1.3 5-氨基水杨酸的制备
• 2.4.1.3.1 5-苯偶氮基水杨酸二钠的还原
• 2.4.1.3.2 5-氨基水杨酸的精制
• 2.4.2 5-氨基水杨酸合成工艺的改进
• 2.4.2.1 对氨基苯磺酸重氮盐的制备
• 2.4.2.2 4-苯磺酸偶氮水杨酸二钠的制备
• 2.4.2.3 5-氨基水杨酸的制备
• 2.4.3 产物表征方法
• 2.5 结果与讨论
• 2.5.1 产物表征
• 2.5.1.1 DSC分析
• 2.5.1.2 IR谱图表征
• 2.5.2 实验中的影响因素
• 2.5.2.1 5-氨基水杨酸的收率的计算方法
• 2.5.2.2 重氮化过程中的影响因素
• 2.5.2.2.1 酸用量
• 2.5.2.2.2 亚硝酸钠滴加时间
• 2.5.2.2.3 亚硝酸钠用量
• 2.5.2.3 偶合过程中的影响因素
• 2.5.2.3.1 重氮液加入速度
• 2.5.2.3.2 偶合温度
• 2.5.2.3.3 氢氧化钠用量
• 2.5.2.3.4 偶合时间
• 2.5.2.4 还原过程中的影响因素
• 2.5.2.4.1 还原温度
• 2.5.2.4.2 保险粉加入速度
• 2.5.2.5 5-氨基水杨酸精制的影响因素
• 2.5.2.5.1 脱色过程中的影响因素
• 2.5.2.5.2 两种精制方法的比较
• 2.5.2.6 5-氨基水杨酸合成工艺改进讨论
• 2.6 本章小结
• 第三章 5-氨基水杨酸的高分子药物的合成与表征
• 3.1 引言
• 3.2 实验试剂及仪器
• 3.3 实验原理及合成路线
• 3.4 实验方法
• 3.4.1 5-AASA单体的制备
• 3.4.1.1 丙烯酰氯的合成
• 3.4.1.2 5-AASA的合成
• 3.4.1.3 5-AASA的精制
• 3.4.2 5-AASA均聚物的制备
• 3.4.3 5-AASA与NVP的共聚物的制备
• 3.4.4 产物表征方法
• 3.5 结果与讨论
• 3.5.1 产物表征
• 3.5.1.1 DSC分析
• 3.5.1.2 IR谱图表征
• 1H-NMR表征'>3.5.1.3¹H-NMR表征
• 3.5.1.4 产物特性粘度的测定
• 3.5.2 反应中的影响因素讨论
• 3.5.2.1 丙烯酰氯合成中的聚合副反应
• 3.5.3.2 5-AASA合成中的影响因素
• 3.5.3.3 聚合反应的影响因素
• 3.6 本章小结
• 第四章 药物释放研究
• 4.1 引言
• 4.2 实验试剂及仪器
• 4.3 实验方法
• 4.3.1 磷酸盐缓冲液的配制
• 4.3.2 药物释放
• 4.4 结果与讨论
• 4.4.1 药物释放分析
• 4.4.2 高分子药物的释药机理讨论
• 4.4.2.1 碱性水解
• 4.4.2.2 酸性水解
• 4.5 本章小结
• 第五章 结论与展望
• 参考文献