新型环糊精手性固定相的制备及其对氟西汀对映体的拆分

论文摘要

手性药物的对映体在人体内的药理活性、代谢过程以及毒性上均存在显著差异,往往只有某种对映体对疾病有效,而其它对映体则疗效低或无效,甚至有明显的毒副作用。手性药物单一对映体的开发已显得非常迫切。光学纯物质的制备方法有多种:手性源合成法、不对称合成法、结晶拆分法、化学衍生拆分法、酶或微生物法、膜拆分法和手性色谱拆分法等。手性色谱拆分法是发展较快的一种手性分离方法,但目前研究侧重于手性药物的分析与手性识别机理研究,大规模制备的应用研究还很少。本文以广泛用于临床的抗抑郁药物——氟西汀作为研究对象。综合比较其各种拆分方法,选用全苯异氰酸酯基-β-环糊精键合手性固定相色谱法拆分外消旋氟西汀,并对手性色谱分离过程进行了研究。 本文主要分为四大部分:（1）全苯异氰酸酯基-β-环糊精手性柱的制备;（2）自制手性固定相（CSP）的静态吸附性能研究;（3）自制环糊精手性柱对氟西汀的拆分;（4）氟西汀手性色谱分离过程分析。 首先,采用分步法制备了全苯异氰酸酯基-β-环糊精键合硅胶手性固定相,并装填得手性柱。①在氢氧化钠水溶液中合成了六位单取代对甲苯磺酰-β-环糊精,得到了最佳的工艺条件,即反应温度为10℃,反应时间为3h,加入对甲苯磺酰氯的量为5g,加入时间为10min。在此最佳条件下,得到单取代物的收率为4.62%。采用树脂HZ-841吸附纯化法,对磺酰化反应得到的混合产物进行了分离,得到了六位单取代物纯品。②以丙烯胺为反应物和溶剂,回流合成了六位单取代丙烯胺基-β-环糊精,产物的收率为92.5%。采用结晶法对丙烯胺基环糊精粗品进行了精制,其收率约为91%,纯度达到了98%以上。③丙烯胺环糊精与过量的异氰酸苯酯,在吡啶中合成了苯异氰酸酯基-β-环糊精衍生物粗品。采用硅胶柱层析法分离酯化反应的混合产物。确定了小柱分离的最佳工艺条件为:填料为200-300目硅胶,床层高度为32cm,流动相为正己烷—乙酸乙酯（2/1,v/v）,流速为0.6 mL/min,柱温为30℃,最大上样量为0.02 g。在此实验条件下,可得纯品0.01 g。纯化过程加以放大,确定了半制备硅胶柱层析的最佳工艺条件为:在规格为Φ3.7cm×70cm的带夹套玻璃柱中,填料和流动相组成不

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 前言
• 第一章 文献综述（1）—氟西汀的光学对映体制备方法
• 1.1 氟西汀概述
• 1.2 氟西汀的光学对映体制备方法
• 1.3 拆分方法比较
• 第二章 文献综述（2）—环糊精类手性固定相
• 2.1 环糊精简介
• 2.2 手性固定相的种类
• 2.3 环糊精类手性固定相的制备
• 2.4 环糊精类手性固定相的应用
• 2.5 环糊精衍生物的拆分机理以及影响拆分能力的主要因素
• 第三章 苯异氰酸酯基环糊精手性柱的制备
• 3.1 六位单取代对甲苯磺酰环糊精的制备
• 3.1.1 六位单取代对甲苯磺酰环糊精的合成
• 3.1.2 对甲苯磺酰环糊精的纯化（1）—树脂吸附法
• 3.1.3 对甲苯磺酰环糊精的纯化（2）—结晶法
• 3.1.4 小结
• 3.2 六位单取代丙烯胺基环糊精的制备
• 3.2.1 六位单取代丙烯胺基环糊精的合成
• 3.2.2 丙烯胺基环糊精的精制—结晶法
• 3.3 六位单取代丙烯胺基-全苯异氰酸酯基环糊精的制备
• 3.3.1 六位单取代丙烯胺基-全苯异氰酸酯基环糊精的合成
• 3.3.2 苯异氰酸酯基环糊精的纯化—小柱硅胶柱层析法
• 3.3.3 苯异氰酸酯基环糊精的纯化—半制备硅胶柱层析法
• 3.3.4 小结
• 3.4 氨丙基硅胶的制备
• 3.4.1 键合反应原理
• 3.4.2 实验部分
• 3.4.3 结果与讨论
• 3.5 苯异氰酸酯基环糊精键合硅胶固定相的制备
• 3.5.1 实验部分
• 3.5.2 结果与讨论
• 3.6 手性柱的装填
• 3.6.1 色谱柱装填方法
• 3.6.2 实验部分
• 3.6.3 装柱过程
• 3.6.4 柱效测试
• 3.6.5 小结
• 3.7 结论
• 第四章 手性固定相静态吸附性能的研究
• 4.1 氟西汀对映体的分析方法
• 4.1.1 纤维素类手性柱—Chiralcel OD-H
• 4.1.2 纤维素类手性柱—Chiralcel OJ-H
• 4.1.3 直链淀粉类手性柱—Chiralpak AD-H
• 4.1.4 环糊精类手性柱—Cyclobond I 2000 DM
• 4.1.5 酒石酸类手性柱—Kromasil CHI-TBB
• 4.1.6 小结
• 4.2 苯异氰酸酯基环糊精对氟西汀对映体的静态吸附性能
• 4.3 环糊精手性固定相对氟西汀对映体的静态吸附性能
• 4.4 结论
• 第五章 苯异氰酸酯基环糊精手性柱对氟西汀的拆分
• 5.1 自制环糊精手性柱对氟西汀对映体的拆分
• 5.1.1 仪器和试剂
• 5.1.2 实验方法
• 5.1.3 结果与讨论
• 5.1.4 小结
• 5.2 自制环糊精手性柱对其它手性物质的拆分
• 5.2.1 仪器和试剂
• 5.2.2 实验方法
• 5.2.3 结果与讨论
• 5.3 自制环糊精手性柱的重复性考察
• 5.3.1 实验部分
• 5.3.2 结果与讨论
• 5.4 结论
• 第六章 氟西汀手性色谱分离过程分析
• 6.1 流动相组成和流速对色谱分离过程的影响
• 6.2 色谱流出曲线的矩法分析
• 6.2.1 矩的物理意义
• 6.2.2 矩的应用
• 6.3 色谱分离线性推动力模型
• 6.4 小结
• 第七章 结论和建议
• 7.1 结论
• 7.2 建议
• 致谢
• 附录：攻读博士学位期间发表论文情况