头孢拉定在糖尿病大鼠和正常大鼠体内药代动力学的比较性研究

论文摘要

目的:通过比较头孢拉定（Cephradine,CED）在糖尿病大鼠和正常大鼠体内药代动力学行为的差异,研究糖尿病状态对CED药代动力学的影响,为糖尿病患者临床合理使用CED提供实验依据。方法:采用静脉注射四氧嘧啶（60mg/kg）建立糖尿病大鼠模型,取血糖高于16mmol/L的大鼠作为糖尿病组用于研究,同时观察并记录大鼠“三多一少”症状。实验分为两大组,即正常对照（CTL）组和糖尿病（DM）组,每大组又按给药途径分为静脉给药组和口服给药组,每组再按CED给药量分为高剂量（180mg/kg）和低剂量（90mg/kg）两小组。静脉给药各动物于给药前及给药后5、15、30、50、80、120、180、240、360、450、600min,口服给药各动物于给药前和给药后15、30、45、60、75、105、150、240、330、450、600min自眼球后静脉丛收集0.4mL血样,置于肝素化离心管中,3000r/min×15min离心,分离得血浆样品。血浆样品中CED采用反相HPLC法测定,其色谱条件为:固定相采用Kromasil C18色谱柱（4.6mm×250mmID, 5μm） ,并装配以Kromasil C18保护柱（4.6×20mmID,10μm）,流动相为0.025mol/L KH2PO4-MeOH-CH3CN（87:6:7 v/v）,流速1.0mL/min,UV检测波长261nm。200μL血浆样品,精密加入400μg/mL的内标头孢氨苄（Cephalexin,CEX）10μL,蒸馏水10μL, 10%三氯醋酸80μL,旋混0.5分钟,12000r/min×10min离心,取上清液50μL进样。以峰面积内标法定量。方法学验证包括特异性、精密度、回收率、线性范围和最低定量限,按常规方法进行。稳定性考察包括CED血浆样品-20℃冰冻保存稳定性、CED血浆样品室温保存稳定性、CED标准品及内标CEX储备液-20℃冰冻保存稳定性、CED血浆样品加三氯醋酸后2～4℃存放稳定性。大鼠血样采集结束后,立即处死取出肾脏,精确称量肾脏重量（KW）,并计算肾脏指数（肾重/体重,KW/BW）。结果:CED和CEX的保留时间（tr）分别为16.38min和11.50min,两者之间达基线分离;空白血浆中杂质峰均在此之前出现,不干扰CED的测定;给药后之血浆样品的HPLC图谱中未见代谢物干扰,血浆样品中CED和CEX的tr均与标准品相同。CED和CEX峰面积之比与CED浓度呈线性相关（r>0.9999）,血浆标准曲线线性范围为1～100μg/mL,线性方程为Y=0.0325X +0.0096（r=0.9999）,最低定量限分别为1μg/mL,能满足测定5个半衰期的血药浓度;方法学验证表明日内及日间精密度RSD均小于9.40%,方法回收率达93.23%～100.33%,萃取回收率达83.98%～87.88%。CED血浆样品-20℃保存和室温放置分别至少一个月和8小时内稳定;CED标准品及CEX储备液-20°C保存至少一个月内稳定;血浆样品加三氯醋酸后2～4°C保存至少8小时内稳定。CTL组和DM组大鼠静脉注射CED后的血药浓度时程均符合二室模型、线性动力学过程。高、低剂量组间AUC随剂量成比例增加（P<0.05）,t1/2β、CLt、MRT不随剂量明显改变（P>0.05）。与CTL组比较,DM组t1/2β、MRT明显缩短（P<0.05）,CLt显著增加（P<0.05）,说明DM组CED消除加快。两组大鼠口服CED后的血药浓度时程均符合口服一室模型、线性动力学过程。高、低剂量组间AUC随剂量成比例增加（P<0.05）,t1/2k、CLt不随剂量明显改变（P>0.05）。与CTL组比较,DM组口服CED后tmax、t1/2k显著缩短（P<0.05） ,t1/2ka呈缩短趋势,Cmax、CLt明显增加（P<0.05）,说明DM组CED吸收和消除均加快。CED在大鼠体内的口服生物利用度（F）,在DM组与CTL组间无显著性差异（P>0.05）。DM组大鼠KW、KW/BW显著增加（P<0.05）。结论:本文采用的HPLC法符合CED血浆药动学研究的方法学要求;血药浓度数据及药动学参数表明CTL组和DM组大鼠经静脉或口服本研究确定之高、低剂量CED后,血药浓度时程均呈现线性动力学;糖尿病状态下CED静脉及口服给药后大鼠体内消除明显加快,表现为t1/2β、t1/2k、MRT缩短,CLt增加;DM大鼠口服CED后tmax显著缩短,Cmax明显增加,t1/2ka缩短,提示糖尿病时CED吸收加快,但F与CTL相比无显著性差异;DM组大鼠肾KW、KW/BW增加,提示糖尿病早期肾脏出现代偿性肥大继而功能亢进,这也许是DM大鼠CED消除加快的原因之一。

论文目录

• 一、正文
• （一） 中文摘要
• （二） 英文摘要
• （三） 前言
• （四） 材料和方法
• （五） 结果
• （六） 讨论
• （七） 结论
• （八） 参考文献
• 二、文献综述
• （一） 综述
• （二） 参考文献
• 三、致谢