王荣侃1徐峰2周甘平3
（1广东省中山市第二人民医院广东中山528447）
（2上海市奉贤区中心医院201404）
（3广西壮族自治区江滨医院广西南宁530000）
【摘要】目的观察高血压合并抑郁大鼠中左旋氨氯地平合并氟西汀时的药物代谢动力学特点。方法建立高血压大鼠抑郁模型，将20只高血压抑郁模型大鼠分成2组，分别为高血压抑郁I组和高血压抑郁II组，高血压I组只给左旋氨氯地平5mg灌胃，抑郁II组除给以左旋氨氯地平5mg灌胃外还给以氟西汀20mg灌胃，采用超快速液相色谱+串联质谱法（UFLC-MS/MS）对血药浓度进行测定，比较其代谢动力学特点。结果单用苯磺酸左旋氨氯地平和合用氟西汀的主要药动学参数分别是:Cmax分别为(2.839±0.426)和(2.895±0.447)ng.ml-1,t1/2分别为(46.14±18.06)和(47.21±16.42)h,Tmax分别为(5.966±1.802)和(6.201±1.864)h,AUC0～t分别为(132.5±25.6)和(138.1±36.2)ng.ml-1.h-1,AUC0～∞分别为(155.6±30.2)和(157.7±41.3)ng.ml-1.h-1。结论合用氟西汀不影响左旋氨氯地平的药物代谢动力学。
【关键词】左旋氨氯地平氟西汀药代动力学
【中图分类号】R965【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）07-0110-02
左旋氨氯地平为新一代二氢吡啶类钙通道阻滞剂，是临床上常用的心血管药物之一，广泛应用于治疗高血压病，国内报道老年高血压患者合并抑郁症的发生率高达42.9%[1]，需要使用氟西汀等抗抑郁药物。左旋氨氯地平合用氟西汀后的药物代谢动力学是否有明显改变，目前国内无相关报道，本研究以大鼠做试验观察左旋氨氯地平合用氟西汀后的药物代谢动力学改变情况，现报道如下。
1.材料与方法
1.1实验材料左旋氨氯地平片（商品名：施慧达）规格：每片2.5mg由吉林天风制药股份有限公司提供，盐酸氟西汀规格：20mg，由礼来苏州制药有限公司提供。
1.2实验动物实验用大白鼠，雌雄兼用，购自南方医科大学动物实验室。
1.3分析仪器PromineneceUFLC液相色谱系统(日本岛津公司),API4000型三重四级杆串联质谱仪(美国AppliedBiosystems公司),Analyst1.5.1数据采集系统,AB135-S分析天平(瑞士METTLERTOLEDO公司),XW-80A旋涡混合器(上海医科大学仪器厂),SC-2546低速离心机、HC-2516高速离心机(科大创新股份有限公司),HGC-36A氮吹浓缩仪(天津市恒奥公司),DSA2.0统计软件(中国药理学学会)。
2.实验方法
2.1建立慢性不可预见性温和应激的高血压抑郁大鼠模型（模型I组和模型Ⅱ组）。成年大鼠30只，2月龄，体质量180±20g。实验前每笼5只饲养1周，动物房室温20±2℃，明暗交替环境，自由进食、饮水。1周后开始实验，单笼饲养。实验前对每只动物进行敞箱实验（openfieldtest），敞箱实验得分低于30或高于120分的动物予以剔除，根据敞箱实验的得分最终选出20只造模用大鼠。每笼1只饲养，连续遭受8周的随机刺激，包括行为限制2h、4℃冷水游泳5min、禁食24h、禁水24h、夹尾1min、昼夜颠倒24h、电击足底（电流强度1mA，每次持续10s、间隔1min，共计30次）、鼠笼倾斜45°24h、潮湿垫料10h、空瓶放置1h、45℃高温热应激5min。每天随机给予1种刺激，平均每种刺激被采用6次，同种刺激不能连续出现，使动物不能预料刺激的发生。连续8周经慢性不可预见性温和应激，建立高血压抑郁模型。在实验过程中，将造模组大鼠移入另一饲养间内给予刺激（要求两房间的光照水平、温度基本一致），刺激完后送回原饲养间，单笼喂养。8周后运用酶联免疫吸附法（ELISA法）测定每只大鼠的血浆内小分子神经递质5-羟色胺(5-HT)和多巴胺（DA）水平，验证建模成功。将建模成功的20只大鼠随机分为I组和II组，每组10只，I组大鼠只灌胃左旋氨氯地平5mg,II组大鼠灌胃左旋氨氯地平5mg和氟西汀20mg，分别在给药后0.5、1、2、4、6、8、12、24、48、36、72h采集血液样本，用UFLC-MS/MS法测定左旋氨氯地平的血药浓度。
2.2统计学处理运用DAS(DrugandStatistics)药动学软件对血药浓度数据进行分析处理，再用SPSS13.0统计学软件对两组数据对比分析，采用t检验，P＜0.05为有显著性意义。
3.结果
4.讨论
本文采用UFLC-MS/MS法测定血浆左旋氨氯地平的浓度,具有简便、快速、灵敏度高的特点[2],适合本实验研究使用。
氟西汀是近年来开发的一种新型5-羟色胺重摄取抑制剂，它通过选择性抑制中枢5-羟色胺重摄取而发挥药理作用，与三环类抗抑郁药相比，氟西汀几乎没有抗胆碱作用，无心脏毒副作用和中枢神经系统毒性，而且安全、有效。因此，氟西汀现已成为临床最常用于治疗抑郁症的药物，随着高血压合并抑郁的患者越来越多，它与降压药物合用的机会也越来越多。
现已证明CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6是介导氟西汀N-去甲基代谢的主要CYP450同工酶，同时，氟西汀及其代谢产物去甲氟西汀分别是CYP2D6、CYP3A4、CYP2C19和CYP2C9的抑制剂，它可与经这些CYP同工酶催化代谢的药物产生明显的相互作用[3]。而左旋氨氯地平在体内主要经肝脏CYP3A5酶代谢而消除，从本实验的药-时曲线图可以看出左旋氨氯地平的代谢基本不受氟西汀合用的影响，两组药物的药动学参数比较无明显差异，本实验测得的左旋氨氯地平药代动力学参数与其他的实验研究结果基本一致，因此认为可以安全合用。
参考文献
[1]郭克锋,吴群强.老年高血压伴发抑郁的状况及特点[J].心血管康复医学杂志，2009,18（1）：42-44.
[2]闫旭，贾英，刘燕，等.UFLC-MS/MS法研究苯磺酸左旋氨氯地平片的药动学和生物等效性[J].中国新药杂志，2013,22（13）:1566～1570.
[3]刘昭前，王久辉，周宏灏.氟西汀的药代动力学及其与CYP450酶的作用.中国药理学通报，2000,16（6）:618～620.
广东省医学科研基金项目，项目编号：B2011364