面向肿瘤治疗的基因调控网络与其动力学模型

论文摘要

生命体是一个复杂系统。系统控制论等信息科学学者正把生命体看作又一类新的复杂系统与智能系统的研究目标。存储生命信息的各基因并不是孤立地发挥作用,而是通过形成“基因调控网络”这样一个复杂的系统来推动生命演化。基因调控网络期望从系统角度全面揭示基因组的功能和行为,有助于从基因组层次对生命过程进行详细的解释,并与分子层次的解释紧密联系,从而达到能系统地理解细胞功能、生命活动、解释疾病与治疗的机理等目标。作为复杂的生物系统之一,肿瘤可看作与其密切相关的P53与MDM2等基因及其信号通路所组成的复杂网络系统与运动。本文依托于生物医学相关研究,以P53等基因及其信号通路为主线,主要对肿瘤相关的基因调控网络模型及其动力学等问题进行了研究,并取得了以下方面的创新成果:完善了P53基因调控网络概念模型在已有研究工作基础上,进一步完善了P53基因调控网络概念模型。根据生物学研究,提出了删减P53-MDM2反馈调控网络等已有模型中的冗余基因节点及其调控通路,并将与肿瘤密切相关的因素添加到模型中。提出了DNA损伤下的P53基因调控网络模型基于改进的概念模型,提出了DNA损伤下的P53基因调控网络模型,给出了单细胞内部的P53等基因及其信号通路响应DNA损伤传导而产生的复杂作用关系以及动态调控过程。提出了持续离子辐射下的P53基因调控网络模型依据最新生物学研究,首次提出持续离子辐射下的P53基因调控网络模型。在持续强离子条件下,实现了单细胞内部DNA损伤生成与修复、ATM激活以及P53-MDM2反馈调控等模块。展现了细胞响应外部强刺激以及基因组损伤信号传导而启动自身抵御机制的动力学过程。给出了不同强度辐射下单细胞响应DNA损伤的动力学分析根据已有模型以及生物学相关研究,将细胞中参与动扰响应与网络调控的更多关键因素融入到模型中,进一步完善了持续离子辐射下的P53基因调控网络模型。在多剂量离子辐射下实现了更为复杂的细胞响应DNA损伤动力学过程。同时,通过仿真对不同干扰条件下细胞响应DNA损伤的能力进行了分析与动态预测,进一步阐述了复杂环境下细胞响应外部动扰的自抵御机制。提出基于肿瘤放疗的P53损伤响应网络模型基于生物医学最新研究,提出了基于肿瘤放疗的P53损伤响应网络模型,将有关肿瘤治疗的Oncogenes、ARF、Toxins等关键因素加入到模型中。模拟了在持续的强离子辐射下单细胞内部的基因组损伤随机生成、修复与传导,ATM与ARF活化,P53-MDM2反馈调控环的动态调控机制激活,以及细胞毒素凋亡等动力学过程。给出细胞响应不同强度放疗过程的动力学分析与预测完善了基于放疗的P53损伤响应网络模型,其中包括ATM与ARF协同活化模块以及基于P53-MDM2反馈调控环等部分。同时,我们通过仿真平台对肿瘤治疗的整个动力学过程进行模拟,在不同强度离子辐射以及治疗时间等条件下对细胞响应放疗作用的能力以及放疗效果进行了初步分析与动态预测。本文研究的面向肿瘤治疗的基因调控网络与动力学模型旨在揭示与肿瘤密切相关基因及其信号通路间复杂的调控关系,在基因层次上建立单细胞响应肿瘤治疗的动力学模型,为肿瘤治疗研究提供一种理论框架与系统仿真平台。我们开展了基于肿瘤治疗的基因调控网络模型研究,不但能对肿瘤相关的P53等基因组间复杂的调控信息以及肿瘤治疗过程进行解析,而且能对不同放疗强度与治疗时间下的细胞响应DNA损伤能力进行分析与预测。通过多角度展现肿瘤放疗的动态效果,在理论上对细胞响应肿瘤放疗的复杂过程进行一种抽象与简化,为肿瘤治疗相关的建模与仿真等理论研究提供一种新视角和新思路。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 绪论
• 1.1 研究背景与意义
• 1.2 国内外相关领域研究
• 1.2.1 国外研究概况
• 1.2.2 国内研究概况
• 1.2.3 研究趋势
• 1.3 主要研究内容
• 1.3.1 研究内容与安排
• 1.3.2 研究创新点
• 第二章 系统生物学与基因调控网络
• 2.1 引言
• 2.2 系统生物学
• 2.2.1 研究现状与发展趋势
• 2.2.2 相关研究内容
• 2.2.2.1 系统结构解析
• 2.2.2.2 系统行为与控制规律归纳
• 2.2.2.3 生物系统模型合成
• 2.3 基因调控网络
• 2.3.1 产生背景与基本原理
• 2.3.2 相关研究内容
• 2.3.3 研究思路与建模方法
• 2.3.4 模型层次
• 2.3.5 应用与展望
• 2.4 本章小结
• 第三章 DNA损伤下的P53基因调控网络
• 3.1 引言
• 3.2 P53基因调控网络模型
• 3.2.1 P53基因调控网络概念模型
• 3.2.2 P53-MDM2反馈调控网络模型
• 3.2.3 DNA损伤下的P53基因调控网络模型
• 3.3 模型实现
• 3.3.1 DNA损伤生成与ATM激活
• 3.3.2 P53-MDM2反馈调控模块
• 3.4 动力学仿真
• 3.5 本章小结
• 第四章 基于离子辐射的P53损伤响应网络模型
• 4.1 引言
• 4.2 离子辐射下P53损伤响应网络建模
• 4.2.1 模型框架
• 4.2.2 模型实现
• 4.2.2.1 DBSs生成与修复模块
• 4.2.2.2 ATM激活模块
• 4.2.2.3 P53-MDM2反馈调控模块
• 4.3 动力学仿真
• 4.3.1 DBSs产生与信号传递
• 4.3.2 ATM激活与P53-MDM2负反馈调控
• 4.4 本章小结
• 第五章 细胞响应DNA损伤的动力学分析与预测
• 5.1 引言
• 5.2 细胞响应DNA损伤的调控网络模型
• 5.2.1 DNA损伤产生与修复
• 5.2.2 P53-MDM2反馈调控
• 5.3 细胞响应DNA损伤动力学仿真、分析与预测
• 5.3.1 多剂量离子辐射下的DNA损伤产生与修复
• 5.3.2 损伤信号传导、ATM激活与P53-MDM2阻尼振荡
• 5.3.3 细胞响应DNA损伤能力分析与预测
• 5.4 本章小结
• 第六章 基于放疗的P53损伤响应网络模型
• 6.1 引言
• 6.2 基于放疗的P53损伤响应网络模型实现
• 6.2.1 模型概述
• 6.2.2 基因组损伤产生与修复
• 6.2.3 损伤信号传导、ATM与ARF激活
• 6.2.3.1 ATM激活
• 6.2.3.2 ARF激活
• 6.2.4 P53-MDM2反馈调控下的肿瘤治疗
• 6.3 肿瘤放疗中的模拟研究
• 6.3.1 放疗下的DNA损伤修复
• 6.3.2 ATM与ARF活化作用
• 6.3.3 P53与MDM2阻尼振荡
• 6.3.4 放疗效果模拟
• 6.4 本章小结
• 第七章 放疗下的细胞响应模型与分析
• 7.1 引言
• 7.2 肿瘤放疗下的细胞响应动力学模型
• 7.2.1 ATM与ARF激活模块改进
• 7.2.2 P53-MDM2放疗模块改进
• 7.3 肿瘤治疗效果模拟分析与预测
• 7.3.1 DSBs修复以及DSBCs合成
• 7.3.2 ARF与ATM协同活化
• 7.3.3 放疗效果模拟与动态预测
• 7.4 本章小结
• 第八章 总结与展望
• 8.1 总结
• 8.2 展望
• 参考文献
• 攻读博士学位期间发表、录用或完成的学术论文
• 攻读博士学位期间参加的科研项目
• 攻读博士期间获奖情况
• 致谢