联苯苄唑和酮洛芬乳胶剂的研制

论文摘要

本文以抗真菌药物联苯苄唑（bifonazole,简称BFZ）和非甾体类抗炎药酮洛芬（ketoprofen,简称KP）为两种模型药物制备了O/W型皮肤外用乳胶剂,前者旨在提高药物在皮肤中的积蓄,后者旨在提高药物的经皮渗透性。制备工艺是先将药物制备成乳剂再分散到卡波姆940凝胶基质中形成乳胶剂。首先建立用于BFZ和KP这两种药物乳胶剂的体外含量测定的高效液相色谱法,测定了BFZ和KP这两个药物在不同溶剂中的溶解度,不同油相和表面活性剂中的溶解度,药物的油水分配系数,为BFZ和KP的处方设计提供依据,结果表明,BFZ具有较强的脂溶性,在油酸中的溶解度较大,而KP的溶解度和油水分配系数具有pH依赖型,溶解度随pH值的升高而增大,油水分配系数的变化则相反,KP在表面活性剂中的溶解度普遍大于油相。制备1%的BFZ乳胶剂,通过单因素考察筛选了油相及乳化剂的种类,以离心和40℃稳定性为评价指标,进一步确定BFZ处方中油相为5%油酸,乳化剂为2.5%吐温80;通过对乳胶剂中其它组成的处方筛选（包括凝胶基质,抗氧剂,防腐剂等）和制备工艺的考察最终确定了最优处方和工艺。建立了BFZ体外经皮渗透性和皮肤滞留量的分析方法,测定并比较了自制的BFZ乳胶剂与市售BFZ凝胶剂和乳膏剂的体外经皮渗透性和体外皮肤滞留量,结果表明所制备的BFZ乳胶剂兼有乳剂和凝胶的优点,外观细腻富有光泽,无油腻感,极易涂布和洗除,三种制剂中药物透过皮肤的量都很小,稳态流量Js分别为0.56μg·cm-2·h-1,0.37μg·cm-2·h-1,0.18μg·cm-2·h-1,乳胶剂12小时大鼠体外皮肤滞留量为124.13±23.47μg·g-1,显著大于市售BFZ乳膏剂的34.14±14.54μg·g-1（P＜0.01）和凝胶剂的71.36±28.77μg·g-1（P＜0.05）,有利于皮肤病的治疗。采用同样的方法对KP乳胶剂进行处方筛选确定了处方中油相为10%油酸乙酯,乳化剂为5%吐温80。建立了KP体外皮肤渗透性分析方法,对乳胶剂中的促渗剂进行筛选,考察了氮酮（Azone）、薄荷醇、油酸、二乙二醇单乙醚（Transcutol）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）这五种促渗剂单用以及联合使用对KP乳胶剂的体外经皮渗透性的影响,并考察了乳胶剂处方中其它因素如:不同含药量,卡波姆的用量以及乳胶剂的pH值对KP体外透皮特性的影响。结果表明:使用NMP对KP乳胶剂的促渗效果最明显,用量为10%,增渗比ER为2.64（P＜0.05）;乳胶剂中不同含药量和卡波姆的用量都对KP体外经皮渗透性有一定的影响,且当含药量为2.5%,卡波姆用量为1%时,药物体外经皮渗透性较大;乳胶剂的pH值对KP体外透皮特性影响不明显;将自制的KP乳胶剂与市售制剂进行比较,12小时累积透过量Q12h分别为1167.22±203.16μg·cm-2和908.1±183.48μg·cm-2,稳态流量Js分别为124.97μg·cm-2·h-1和94.06μg·cm-2·h-1,增渗比ER为1.33,体外皮肤渗透性与市售制剂相比有一定程度的提高,尽管这种变化不是很显著（P＞0.05）。对自制的BFZ和KP乳胶剂进行了质量研究包括性状,鉴别,酸度,含量测定、体外经皮渗透性。并对制剂进行了初步稳定性研究包括高低温稳定性、光照稳定性、离心稳定性,以及皮肤刺激性研究。结果表明两种制剂质量研究合格,BFZ乳胶剂比较稳定,而酮洛芬乳胶剂光照实验中含量略有下降,提示制剂应注意避光储存,皮肤刺激性实验表明两种制剂安全性较好,对皮肤无刺激性。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 前言
• 1 皮肤外用制剂的概况
• 2 乳剂型有机凝胶给药系统研究进展
• 3 乳胶剂的优点
• 4 模型药物的选择与立题依据
• 第一章 联苯苄唑和酮洛芬处方前研究
• 1 仪器和材料
• 2 方法与结果
• 2.1 联苯苄唑乳胶剂含量测定方法的建立
• 2.1.1 检测波长的选择
• 2.1.2 色谱条件
• 2.1.3 溶液的配制
• 2.1.4 专属性试验
• 2.1.5 标准曲线的绘制
• 2.1.6 精密度
• 2.1.7 回收率
• 2.1.8 联苯苄唑乳胶剂的含量测定方法
• 2.2 联苯苄唑基本理化性质的研究
• 2.2.1 联苯苄唑在不同溶剂中的溶解度
• 2.2.2 联苯苄唑在油相中的溶解度
• 2.2.3 联苯苄唑油水分配系数的测定
• 2.3 酮洛芬乳胶剂含量测定方法的建立
• 2.3.1 检测波长的选择
• 2.3.2 色谱条件
• 2.3.3 溶液的配制
• 2.3.4 专属性试验
• 2.3.5 标准曲线的绘制
• 2.3.6 精密度
• 2.3.7 回收率
• 2.3.8 酮洛芬乳胶剂的含量测定方法
• 2.4 酮洛芬基本理化性质的研究
• 2.4.1 酮洛芬在不同介质中的溶解度
• 2.4.2 酮洛芬在不同油相和表面活性剂中的溶解度的测定
• 2.4.3 酮洛芬油水分配系数的测定
• 3 讨论与小结
• 第二章 联苯苄唑乳胶剂的制备
• 1 仪器和材料
• 2 方法与结果
• 2.1 联苯苄唑乳胶剂处方筛选
• 2.1.1 油相种类的选择
• 2.1.2 乳化剂种类的选择
• 2.1.3 凝胶基质的选择
• 2.1.4 油相与乳化剂用量的选择
• 2.1.5 卡波姆用量的选择
• 2.1.6 抗氧剂种类和用量的选择
• 2.1.7 防腐剂的选择
• 2.2 制备工艺的考察
• 2.2.1 乳化时间和温度的选择
• 2.2.2 乳化剂的加入方法
• 2.2.3 油相和水相的加入方式
• 2.2.4 滴加速度
• 2.2.5 超声功率和时间
• 2.2.6 乳剂与凝胶基质的混合方法
• 2.2.7 抗氧剂的加入方式
• 2.2.8 防腐剂的加入方式
• 2.3 最优处方和制备工艺
• 2.3.1 含联苯苄唑1%的乳胶剂处方
• 2.3.2 制备工艺
• 2.4 制剂的体外经皮渗透性
• 2.4.1 皮肤的选择
• 2.4.2 鼠皮的处理
• 2.4.3 接受液的选择
• 2.4.4 实验装置
• 2.4.5 体外经皮渗透性分析方法的建立
• 2.4.6 数据处理
• 2.4.7 实验方法与结果
• 2.5 制剂的体外皮肤滞留量的测定
• 2.5.1 皮肤中药物测定方法
• 2.5.2 体外皮肤滞留量分析方法的建立
• 2.5.3 实验方法与结果
• 3 讨论
• 4 小结
• 第三章 酮洛芬乳胶剂的制备
• 1 仪器和材料
• 2 方法与结果
• 2.1 油相和乳化剂种类的选择
• 2.2 油相和乳化剂用量的选择
• 2.2.1 油酸为油相
• 2.2.2 油酸乙酯为油相
• 2.3 抗氧剂的种类和用量的选择
• 2.4 酮洛芬乳胶剂中促渗剂的选择
• 2.4.1 皮肤的选择
• 2.4.2 接受液的选择
• 2.4.3 实验装置
• 2.4.4 体外经皮渗透性分析方法的建立
• 2.4.5 实验方法
• 2.4.6 酮洛芬乳胶剂的体外透皮特性
• 2.5 不同含药量对酮洛芬乳胶透皮特性的影响
• 2.6 卡波姆的不同用量对酮洛芬乳胶透皮特性的影响
• 2.7 乳胶剂的pH值对酮洛芬透皮特性的影响
• 2.8 最优处方和制备工艺
• 2.8.1 含2.5%酮洛芬乳胶剂的处方
• 2.8.2 制备工艺
• 2.9 自制酮洛芬乳胶剂与市售凝胶剂体外经皮渗透性的比较
• 3 讨论
• 4 小结
• 第四章 制剂质量研究、初步稳定性与皮肤刺激性的研究
• 1 仪器和材料
• 2 方法与结果
• 2.1 联苯苄唑乳胶剂的质量研究
• 2.1.1 外观性状
• 2.1.2 鉴别
• 2.1.3 酸度
• 2.1.4 含量测定
• 2.2 酮洛芬乳胶剂的质量研究
• 2.2.1 外观性状
• 2.2.2 鉴别
• 2.2.3 酸度
• 2.2.4 含量测定
• 2.2.5 体外经皮渗透性
• 2.3 制剂初步稳定性研究
• 2.3.1 高温实验
• 2.3.2 低温实验
• 2.3.3 离心实验
• 2.3.4 光照实验
• 2.4 皮肤刺激性研究
• 2.4.1 实验方法
• 2.4.2 评价方法
• 2.4.3 实验结果
• 3 讨论和小结
• 全文结论
• 参考文献
• 发表文章
• 致谢