论文题目: 硫酸沙丁胺醇脉冲控释片的研究
论文类型: 硕士论文
论文专业: 药剂学
作者: 周俭平
导师: 郭涛
关键词: 硫酸沙丁胺醇,脉冲控释片,工艺,大鼠在体肠吸收,生物利用度
文献来源: 沈阳药科大学
发表年度: 2005
论文摘要: 沙丁胺醇（Albuterol，Salbutamol）是选择性β2受体激动剂，选择性激动支气管平滑肌的β2受体，松弛平滑肌，有较强的支气管扩张作用，适用于支气管哮喘、喘息性支气管炎患者，也是目前临床治疗这类疾病的首选药物之一，其剂型目前有普通片剂、缓释片剂、喷雾剂。本文以硫酸沙丁胺醇为模型药物，根据时辰药理学、时间治疗学的原理，制备脉冲控释片，以达到择时治疗的目的。分别建立了硫酸沙丁胺醇的紫外分光光度法考察体外释放度、紫外分光光度法考察大鼠在体肠吸收、HPLC-荧光法考察体内血药物浓度等检测方法的方法。主药与辅料的相互作用试验表明，硫酸沙丁胺醇与辅料有良好的相容性。对硫酸沙丁胺醇进行了大鼠在体肠吸收试验，试验结果表明，药物在结肠部位的吸收明显低于其他肠段，但适宜于制成时滞5小时以下迟释或者缓控释制剂。对所使用的片芯辅料进行了考察，经过一系列试验的筛选，确定了片芯处方为：微晶纤维素（MCC）、NaCl、羧甲基淀粉钠（CMS-Na），包衣处方为：乙基纤维素（EC）、甘露醇（Mannitol）。并对影响药物释放和脉冲时滞的片芯和包衣的压制工艺因素进行了考察，找出适合的工艺条件。对制剂的稳定性进行了考察，结果表明，制剂在光照、高温、加速、留样观察试验中稳定性较好，但对高湿较为敏感。从时滞及脉冲释药时间两方面对脉冲控释片的释药机理进行了初步探讨。通过吸水试验、释放度试验考察了包衣厚度、致孔剂与阻滞剂比例对制剂吸水后体积膨胀速率的影响；用对数正态分布模型对制剂释药全过程进行了拟合；并依据Ritger-Peppas经验式对制剂的脉冲释药过程进行了拟合，结果表明药物脉冲释药符合溶蚀机制。采用HPLC法测定犬体内的血药浓度，以市售普通片为对照，研究了脉冲控释片家犬体内药代动力学。结果表明：迟滞时间为2.83h，脉冲释药时间为3.78h，显示脉冲控释片在体内具有延迟脉冲释放特性。其相对市售普通片剂生物利用度为90.26％，表明体外释药与体内吸收有较好的相关性。
论文目录:
中文摘要
英文摘要
前言
第一章 硫酸沙丁胺醇脉冲控释片体内外分析方法的建立
一 体外分析方法的建立
1 仪器与材料
2 方法与结果
2.1 检测波长的选择
2.2 线性关系的考察
2.3 准确度试验
2.4 精密度试验
2.5 含量测定方法
2.6 释放度测定方法
2.7 硫酸沙丁胺醇在不同释放介质中的稳定性
二、硫酸沙丁胺醇血浆浓度HPLC—荧光法工作曲线建立
1 仪器与试剂：
1.1 仪器与材料：
1.2 试剂配制：
1.3 样品预处理：
1.4 色谱条件：
2 硫酸沙丁胺醇血浆浓度HPLC—荧光标准曲线的建立
2.1 硫酸沙丁胺醇和内标的色谱图：
2.2 线性关系的考察
2.3 准确度试验：
2.4 精密度试验：
三、讨论
第二章 硫酸沙丁胺醇大鼠在体肠吸收试验
1 仪器与材料：
2 方法和结果
2.1 分析方法的建立
2.1.1 肠循环液中酚红含量的测定
(1) 最大吸收波长的选择
(2) 酚红标准曲线的制备
2.1.2 循环液中硫酸沙丁胺醇的标准曲线的建立
(1) 酸沙丁胺醇检测波长的选择
(2) 标准曲线的建立
(3) 沙丁胺醇在空白肠循环液中的稳定性考察
(4) 回收率试验验
2.2 大鼠在体肠吸收的研究
2.2.1 大鼠在体回流肠吸收实验方法
2.2.2 药物浓度对肠吸收影响的考察
(1) 供试液的配制
(2) 实验操作
2.2.3 介质pH值对肠吸收影响的考察
(1) 供试液的配制
(2) 实验操作
2.2.4 大鼠肠道分段在体吸收情况的考察
(1) 酚红供试液的配制
(2) 实验操作
2.3 数据处理方法
2.3.1 吸收百分率
2.3.2 吸收速率常数
2.4 实验结果
2.4.1 不同药物浓度对肠吸收的影响
2.4.2 介质pH值对吸收的影响
2.4.3 不同肠段药物吸收能力的比较
3 讨论
3.1 硫酸沙丁胺醇肠吸收机制的初步探讨
3.2 肠道环境pH值对药物吸收的影响
3.3 不同肠段药物吸收百分率和吸收速率的的差异
第三章 硫酸沙丁胺醇脉冲控释片处方工艺的研究和初步稳定性试验
一、处方与工艺研究
1 仪器与材料
2 试验方法
2.1 片芯吸水膨胀能力测定试验察
2.2 体外释放度的测定
3 试验结果
3.1 片芯处方与工艺的考察
3.1.1 崩解剂种类的选择
3.1.2 崩解剂用量的确定
3.1.3 水渗透促进剂用量的确定
3.1.4 最终采用的片芯处方中各组分用量
3.1.5 压片硬度对片芯释药的影响：
3.2 包衣处方与工艺的考察
3.2.1 致孔剂的选择
3.2.2 阻滞剂的选择
3.2.3 阻滞剂与致孔剂用量比例的确定
3.2.4 压片硬度对干包衣片释药的影响
3.3 最终确定处方和工艺的硫酸沙丁胺醇脉冲控释片
3.4 包衣片制备重现性试验
4 讨论
4.1 致孔剂的选择和使用问题
4.2 包衣片工艺问题
4.3 片芯和包衣的模具的大小
二、初步稳定性考察试验
1 考察项目
2 影响因素试验
2.1 光照试验
2.2 高温试验
2.3 高湿试验
3 加速及留样试验
3.1 加速试验
3.2 留样观察试验
4 小结
第四章 硫酸沙丁胺醇脉冲控释片体外释放度影响因素试验和释药机理探讨
一、体外释放度影响因素
1.桨法与篮法
2 不同释放介质的影响
3 不同转桨转速的影响
二、释药曲线的方程拟合
1 释药模型的拟合方法
2 释药模型的拟合结果
2.1 Weibull拟合
2.2 Peppas经验式拟合
3 脉冲控释片释药过程示意图
4 小结
第五章 硫酸沙丁胺醇脉冲控释片家犬体内药动学研究
1 仪器与材料
2 实验方法
2.1 受试对象
2.2 给药剂量
2.3 采血方法
2.4 采血时间—硫酸沙丁胺醇市售片组
2.5 采血时间—硫酸沙丁胺醇脉冲控释片组
2.6 血浆样品的保存
2.7 样品血药浓度的测定
3 试验结果
4 结果处理
4.1 药动学参数计算
4.2 对药动学数据进行方差分析
4.3 相对生物利用度
4.4 用3P97药物动力学程序处理血药浓度数据
4.5 体内外相关性分析
5 讨论
全文总结
参考文献
致谢
发布时间: 2006-12-14
参考文献
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