多取代嘧啶、含氟双环吡啶类杂环化合物的合成及药敏试验

论文摘要

含氮杂环化合物是一类非常重要的化合物,因其具有结构变化多和广泛的药理活性等特点而备受药物化学家的关注。其中,嘧啶类化合物具有突出的生物活性,如抗HIV-1逆转录酶、二氢叶酸还原酶、抗肿瘤、蛋白激酶、细菌、真菌等活性。而双环吡啶酮类化合物具有抗肿瘤、抗炎、止痛等生物活性,同时又是药物常见的结构单元,如喜树碱、石杉碱甲等天然药物分子中均含有双环吡啶酮结构。引入高活性的氟原子将增加药物的生物活性,因而含氟双环吡啶酮近年来备受药物化学家们关注。本文工作主要分为以下三个部分：第一章建立了简洁高效合成多取代嘧啶类化合物的“一锅法”策略。首先用简单易得原料N,N-二甲基甲酰胺、三溴化磷、取代苯乙酮及环己酮1出发合成β-溴代乙醛类化合物2（2a-2d）。以其为原料与脒类化合物3在二氧六环中用三乙胺作催化剂加热回流,一步法得到了22个具有潜在药物活性的多取代嘧啶类化合物4（4a-4v,其中4a,4g,4h,4j，4m,4n,4p,4r,4s,4u,4v未见文献报道）。该方法具有合成路线简洁、原料易得、操作简便、高效、环保及产物稳定等优点。第二章在课题组前期工作的基础上,以杂环烯酮缩胺、三氟乙酰乙酸乙酯及芳香醛在三乙胺催化下以二氧六环为溶剂加热回流,采用多组分“一锅法”简洁高效地设计合成了25个新的含氟双环吡啶类化合物（11a-1ly）。该方法同样具有原料易得、合成路线简洁、高效环保等优点。以上两类杂环化合物及中间体的结构均得1HNMR,13CNMR、MS和IR等波谱数据的证实,其中对化合物110进行了单晶衍射分析及表征。第三章通过药敏试验初筛了我们课题组近200多种化合物的抗菌活性,部分化合物表现出高抗菌敏感性。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 多取代嘧啶类化合物的合成
• 1 嘧啶类化合物的研究概况
• 1.1 引言
• 1.2 芳香嘧啶类化合物的合成研究进展
• 1.2.1 酶促反应
• 1.2.2 N-C-N碎片的缩合
• 1.2.3 N-C碎片的缩合
• 1.2.4 其它合成策略
• 2 论文主要研究工作
• 2.1 嘧啶化合物的合成路线
• 2.2 合成的嘧啶类目标化合物
• 3 实验部分
• 3.1 实验仪器与试剂
• 3.2 嘧啶类化合物的合成
• 3.2.1 合成原理
• 3.2.2 原料β-溴代乙醛及其衍生物2a-d的制备
• 3.2.3 目标产物嘧啶类化合物的合成及表征
• 4 结果与讨论
• 4.1 取代基效应对反应的影响
• 4.2 催化剂的加入量对反应的影响
• 4.3 论文的创新点
• 参考文献
• 第二章 含氟双环吡啶类化合物的合成
• 1 双环吡啶类化合物的研究概况
• 1.1 引言
• 1.2 杂环烯酮缩胺概述
• 1.3 多组分反应
• 1.4 双环吡啶类化合物的合成研究进展
• 1.4.1 环合反应
• 1.4.2 其它合成双环吡啶类化合物的方法
• 2 论文主要研究工作
• 2.1 双环吡啶酮类杂环化合物的合成
• 2.2 所合成的双环吡啶类目标化合物
• 3 实验部分
• 3.1 实验仪器与试剂
• 3.2 双环吡啶酮化合物的合成
• 3.2.1 合成原理
• 3.2.2 原料杂环烯酮缩胺及其衍生物8a-e的制备
• 3.2.2.1 二甲缩硫醚6a-d的制备
• 3.2.2.2 杂环烯酮缩胺及其衍生物的合成
• 3.2.3 含氟系列目标产物双环吡啶酮化合物的合成及表征
• 3.2.4 单晶的培养、结构测定及表征
• 3.2.4.1 单晶的培养
• 3.2.4.2 晶体结构测定及其表征
• 3.2.4.3 化合物11o的晶体结构描述
• 4 结果与讨论
• 4.1 取代基效应对反应的影响
• 4.2 空间效应对反应的影响
• 4.3 催化剂的加入量对环化反应的影响
• 参考文献
• 第三章 药敏试验
• 1 引言
• 2 药敏试验的方法
• 2.1 纸片扩散法
• 2.2 比色法
• 2.3 稀释法
• 2.3.1 琼脂稀释法（需氧菌）
• 2.3.2 肉汤稀释法
• 2.4 E-TEST法
• 3 实验部分
• 3.1 实验材料
• 3.2 目的及原理
• 3.3 实验方法
• 3.3.1 菌液的配制和菌种的培养
• 3.3.2 培养基平板制备
• 3.3.3 药敏纸片的制备
• 3.3.4 抑菌圈测定
• 4 药敏试验存在的问题
• 4.1 培养基对药敏试验的影响
• 4.2 药敏纸片质量的影响
• 4.3 实验操作过程中的影响因素
• 5 小结
• 参考文献
• 全文总结
• 附录
• 硕士期间文章发表情况
• 致谢