论文摘要
X-连锁肾上腺-脑白质营养不良（adrenoleukodystrophy, X-ALD）是最常见的过氧化物酶体脂质代谢病,由ABCD1基因突变所致。该疾病基因定位于染色体Xq28,编码一个含745个氨基酸残基的蛋白质,称为肾上腺-脑白质营养不良蛋白（adrenoleukodystrophy protein, ALDP）。由ABCD1基因突变引起的ALDP结构改变或功能缺陷,使患者体内的极长链饱和脂肪酸（saturated very long chain fatty acid, VLCFA）不能进入过氧化物酶体进行β-氧化,从而在血浆和组织中蓄积,最终引起神经系统脱髓鞘和肾上腺皮质功能减退等病理改变。本研究小组在对30多个X-ALD家系、100多名家系成员进行ABCD1基因突变分析时,检测出4名尚未出现临床症状的X-ALD患者;在国内首次报道ABCD1基因新生突变和散发性X-ALD病例;对1个X-ALD家系中的2名女性杂合子患者进行了X染色体失活模式检测,并分析了突变型与野生型ABCD1基因表达量之比,结果提示:由X染色体非随机失活导致的野生型ABCD1基因表达量降低,可能是女性杂合子患者发病的原因。为了研究ABCD1基因突变对ALDP结构和功能的影响,本研究利用公认的生物信息学软件,构建了ALDP立体结构的计算机模型,对ALDP的结构功能域进行了预测,并在此基础上,对本研究小组鉴定的多个错义突变进行独立的建模,籍此为各特定突变对蛋白质稳定性的影响做出预测和评估。综合不同算法的预测结果,上述突变均位于进化保守区域,大多突变会造成蛋白质稳定性降低,易被蛋白酶体水解,从而无法行使正常的生物学功能,为致病性突变。为进一步验证以上生物信息学预测的准确性,选择R280L和L576P两个突变进行功能研究。利用分子克隆技术,构建野生型ALDP的真核重组载体:pEGFP-N2-ABCD1,并且通过人工诱导突变获得了2个突变体的真核重组载体:pEGFP-N2-ABCD1-R280L和pEGFP-N2-ABCD1-L576P。重组质粒转染HeLa细胞后,荧光显微镜和免疫印迹均可检测到野生型ALDP-GFP融合蛋白表达,但未检测到突变型ALDP表达,提示R280L和L576P突变可能造成相应的ALDP突变体稳定性下降,易被蛋白酶体水解。该结果与生物信息学预测一致。本研究可为设计更好的X-ALD诊断、预防和治疗方法提供实验依据,并深化对单基因遗传病发病机制的认识。
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