一种新型pH敏感的双重交联海藻酸钠/N-α-戊二酸壳聚糖水凝胶作为蛋白质类药物的口服载体

论文摘要

随着DNA重组技术的发展,很多蛋白质、酶、多肽等生物活性药物已可以大规模的生产,并成为商业药品投入临床应用。与传统药物相比,蛋白质、多肽类药物具有毒副作用小,疗效高等特点而成为今后药物的主流。口服是蛋白质类药物最方便、最易被病人接受的给药方式,但是由于蛋白质类药物在消化道中极易酸变性、酶降解及肝脏的“首过效应”而灭活,所以目前蛋白质及多肽药物仍主要通过注射方式给药,由于其生物半衰期较短,以至于不得不反复多次注射,即使经皮下或肌肉注射后,其生物利用度也不高。而这种给药方式不仅给病人带来痛苦还容易导致感染。为了增加蛋白质多肽类药物的药效,降低其毒性（主要是抗原性）,方便给药,蛋白质、多肽药物口服剂型的研制成为药物控制释放领域的重点研究方向。本论文采用α-酮戊二酸修饰壳聚糖,制备N-α-戊二酸壳聚糖（GAC）,把它与海藻酸钠溶液混合,然后把海藻酸钠/N-α-戊二酸壳聚糖混合溶液滴加到氯化钙溶液中,使海藻酸钠和GAC通过钙离子交联在一起。30分钟后,将经过钙离子交联的凝胶珠置于硫酸钠溶液中再次交联30分钟,制得双交联的珠子。在模拟的胃液（SGF）、肠液（SIF）、结肠液（SCF）环境中,研究了在不同pH环境对双重交联海藻酸钠/N-α-戊二酸壳聚糖凝胶珠溶胀率结果表明凝胶珠在pH6.8及7.4时的溶胀率分别是pH1.2时的6倍和11倍。以牛血清蛋白（BSA）为模式药物,将BSA包封在双交联的凝胶珠中,并测量其包载率,结果表明:当BSA的重量占到凝胶珠质量的20%时,包载率可达到92%以上;同时,随着N-α-戊二酸壳聚糖含量在凝胶珠总量中的增加,BSA的包载率也会不断上升。另外,在模拟胃肠液的不同pH环境下,测定了BSA的释放率。在pH为1.2的SGF中,BSA的释放度相对较低,只有约14-18%的BSA从凝胶珠中释放出来,随后其累积释放量基本保持不变,达到平衡;当凝胶珠在pH分别为6.8、7.4的SIF和SCF中,随着凝胶珠不断膨胀,BSA的释放率迅速提高,三个小时内达到约100%。研究结果表明,这种双交联的凝胶珠可作为一种潜在的口服蛋白类药物载体。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 绪论
• 一、蛋白类药物非注射给药途径的研究现状
• 1 黏膜给药系统
• 2 肺部给药
• 3 经皮给药
• 4 口服给药
• 二、智能水凝胶
• 1 水凝胶定义
• 2 水凝胶的分类
• 3 智能水凝胶的分类
• 4 智能水凝胶的应用
• 三、壳聚糖及其衍生物的基本性质
• 1 壳聚糖的结构及其性质
• 2 壳聚糖的化学改性
• 四、海藻酸钠
• 1 海藻酸钠的来源与提取
• 2 海藻酸钠的结构及性能
• 3 海藻酸钠的应用
• 五、本文的选题思路及研究内容
• 1 选题思路
• 2 本文研究内容
• 实验部分
• 一、N-α-戊二酸壳聚糖的制备
• 1 材料与试剂
• 2 仪器与设备
• 3 N-α-戊二酸壳聚糖（GAC）制备过程及原理
• 二、海藻酸钠/N-α-戊二酸壳聚糖水凝胶的制备
• 1 材料与试剂
• 2 仪器与设备
• 3 水凝胶制备原理
• 4 双重交联水凝胶制备过程
• 三、海藻酸钠/N -α-戊二酸壳聚糖水凝胶的溶胀性能研究
• 1 材料与试剂
• 2 仪器与设备
• 3 缓冲液的配置
• 4 水凝胶红外光谱测试
• 5 海藻酸钠/N-α-戊二酸壳聚糖凝胶珠的溶胀
• 6 结果与讨论
• 四、海藻酸钠/N-α-戊二酸壳聚糖水凝胶包埋药物释放研究
• 1 材料与试剂
• 2 仪器与设备
• 3 缓冲液的配置
• 4 载药水凝胶珠的制备原理
• 5 水凝胶制备过程
• 6 BSA 包载率（LE）的测定
• 7 BSA 体外释放率的测定
• 8 结果与分析
• 9 总结
• 参考文献
• 致谢
• 附：读研期间论文发表及获奖情况一览表