论文摘要
研究背景:哮喘是由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。有证据表明哮喘患者气道慢性炎症反复发作可以导致气道重建。气道重建是指由于哮喘反复发作而导致的气道壁重新塑形,主要表现为气道上皮细胞增生和化生,气道上皮下纤维化及胶原沉积,气道平滑肌增厚、粘膜下腺体增生肥大及新生小血管生成等。气道重建已被认为是哮喘的重要特征之一,它可以引起气道壁增厚,气道高反应性和肺功能不可逆性进展性降低,其发展程度与哮喘的危重程度相关。糖皮质激素作为主要的抗炎用药物,是当前最为有效的哮喘治疗方法,不幸的是,慢性哮喘患者长期或者不定期服用糖皮质激素,特别是长期服用激素患者会产生许多严重的副作用。哮喘传统中医药治疗历史悠久,疗效显著,将是除激素治疗外有效的治疗方法之一。蓝玉簪龙胆为我国传统医药,多用于治疗哮喘,慢性支气管炎,咳嗽,肺部感染等急、慢性呼吸道疾病。中药蓝玉簪颗粒主要由蓝玉簪龙胆和三七总甙组成,临床应用及药理学研究发现蓝玉簪颗粒可以显著提高SOD的活性,改善氧化/抗氧化平衡,抑制胶原沉积,具有很强的抗炎和抗纤维化效应,可有效干预博来霉素诱导的大鼠肺纤维化损伤。然而,蓝玉簪颗粒治疗慢性哮喘气道重建的影响及作用机制仍然不明,本研究目的在于通过建立慢性哮喘小鼠动物模型,比较蓝玉簪颗粒和地塞米松对慢性哮喘动物模型气道炎症和气道重建的治疗效应,探讨中药蓝玉簪颗粒治疗支气管哮喘气道重建的作用及其初步机制,为其临床广泛应用于哮喘治疗奠定理论基础。方法:1.建立慢性哮喘BABL/C小鼠动物模型,将OVA 100μg加2.6 mg氢氧化铝溶于0.2 mL PBS溶液中制成悬液,于第1,7,14日给BABL/C小鼠腹腔注射致敏,第15日开始以30 g/L OVA生理盐水溶液雾化吸入激发,每日1次,每次30 min,连续6 wk。2.观察并比较蓝玉簪颗粒及地塞米松干预后对慢性哮喘小鼠气道炎症、气道上皮下纤维化以及TGF-β1表达的影响。在成功构建动物模型的基础上将40只BABL/C小鼠随机平均分为正常对照组（A组）、慢性哮喘模型组（B组）、蓝玉簪颗粒治疗组（C组）和地塞米松治疗组（D组）。苏木素-伊红（HE）染色观察各组小鼠肺组织一般病理学改变,并对小气道壁炎症细胞浸润进行半定量评分;天狼猩红（SR）染色评价气道上皮下纤维化及气道壁胶原沉积,组织碱水解法检测肺组织羟脯氨酸（HYP）含量;运用免疫组织化学染色法观察各组小鼠肺组织TGF-β1表达;计算机图像分析软件测定气道外、内径比值（Po?Pi）,气道壁厚度和面积（Awt,Aaw）以及TGF-β1免疫组化阳性染色面积与气道基底膜周径（Pbm）比值（如Awt?Pbm,TGF-β1?Pbm）等。3.观察并比较蓝玉簪颗粒及地塞米松干预后对慢性哮喘小鼠气道粘液高分泌、气道上皮杯状细胞化生以及Bcl-2表达的影响。阿尔辛蓝-过碘酸-希夫氏（AB-PAS）染色观察气道上皮杯状细胞增生、黏液分泌情况;免疫组化染色法观察各组小鼠气道上皮细胞中Bcl-2表达;计算机图象分析软件测定气道壁AB-PAS染色,Bcl-2免疫组化染色阳性面积和气道上皮层（Aep）面积与气道基底膜周径（Pbm）比值（如Aep?Pbm,Bcl-2?Pbm）等结果:1.慢性哮喘模型组小鼠暴露于反复OVA激发6周后表现出了典型的气道炎症和气道重建特征,气道壁及血管壁周围可见大量炎细胞浸润,上皮下纤维化,杯状细胞增殖及黏液高分泌,气道壁明显增厚。管腔狭窄及支气管痉挛,炎性评分高。图像分析结果显示其气道重建形态学参数Aaw?Pbm,Po?Pi及Awt?Pbm等值均较A组明显增加（P < 0.01）。2.天狼猩红染色显示B组小鼠气道壁及血管壁周围大量胶原沉积,气道上皮下纤维化明显增强;肺组织HYP含量,Po?Pi,Awt?Pbm,Aaw?Pbm以及TGF-β1?Pbm等所有指标,C组与B组之间比较差异均有统计学意义（P < 0.01）;C组与A,D组比较差异具有统计学意义（P<0.05）。TGF-β1的表达与肺组织HYP含量呈显著正相关（rs=0.669,P<0.01）,同时HYP含量与SR?Pbm之间也存在显著正相关（rs=0.709,P<0.01）。3.B组小鼠气道上皮层增生,气道黏液分泌显著增加,气道壁Bcl-2表达增强;B组AB-PAS/Pbm,Bcl-2/Pbm等值较C组均显著增高（P<0.01）;B组和C组Aep?Pbm值比较差异有显著统计学意义（P<0.01）,C组与D组比较差异无统计学意义（P>0.05）;AB-PAS/ Pbm与Bcl-2?Pbm显著正相关（rs=0.671,P<0.01）,气道上皮层面积?Pbm与Bcl-2表达也呈显著正相关（rs=0.784,P<0.001）。结论:1.OVA腹腔注射致敏2周,OVA雾化激发6周后,BABL/C小鼠气道出现了典型的慢性哮喘气道重建表现。2.蓝玉簪颗粒可以抑制慢性哮喘小鼠气道炎症细胞浸润,显著减轻慢性哮喘小鼠气道炎症评分;同时还可以显著降低Po?Pi,Aaw?Pbm,Awt?Pbm等气道重建相关的半定量参数水平。3.蓝玉簪颗粒可以抑制慢性哮喘小鼠气道上皮下纤维化及气道壁胶原沉积,降低肺组织HYP含量,抑制TGF-β1的表达,其机制可能与抑制TGF-β1表达有关。4.蓝玉簪颗粒可以抑制慢性哮喘小鼠气道上皮杯状细胞化生及增殖,抑制气道黏液高分泌,抑制Bcl-2的表达,其机制可能与抑制Bcl-2表达有关。5.尽管本研究中发现蓝玉簪颗粒对慢性哮喘小鼠气道炎症及气道重建的抑制作用略弱于地塞米松,但是仍然显示出了很好的治疗效应,可以作为哮喘激素治疗的辅助用药,其作用机制值得进一步研究。
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