CADPE抑制RANKL诱导的破骨细胞形成和卵巢切除后的骨质丢失及其分子机理

论文摘要

RANKL刺激可以导致MAPKs/AP-1信号通路的激活和Ca2+-NFATc1的信号的启动。在破骨细胞形成中靶向这些信号通路已经成为治疗骨相关疾病的重要策略,例如绝经后的骨质疏松。在本研究中,我们检测了咖啡酸3,4-二羟基苯乙酯（CADPE）对于破骨细胞形成的影响。在小鼠的骨髓巨噬细胞和RAW264.7细胞系中,CADPE在早期抑制RANKL诱导的破骨细胞分化但是对M-CSF诱导的骨髓巨噬细胞细胞增殖和分化没有抑制作用。在分子水平上,CADPE抑制RANKL诱导的丝裂原活化蛋白激酶信号通路中ERK1/2, p38和JNK的蛋白磷酸化而对于NF-κB信号通路中IκBα的降解和p65的磷酸化没有影响。另外,CADPE抑制RANKL诱导的AP-1/c-Fos的入核和活性,并且过表达c-Fos阻止了CADPE对于破骨细胞形成的抑制作用。CADPE还能够抑制RANKL诱导的钙离子的振荡,降低破骨细胞形成相关基因的表达,包括NFATcl, TRAP, cathepsin K和c-Src。为了检测CADPE对于破骨细胞活性在体内的效果,我们还检测了在卵巢切除诱导的骨质疏松模型中CADPE的效果,实验结果表明CADPE可以抑制卵巢切除导致的骨缺失。总之,我们的数据表明CADPE可通过抑制MAPKs和Ca2+-NFATc1信号通路来抑制RANKL诱导的破骨细胞形成和骨缺失。因此,CADPE成为治疗骨质疏松等破骨细胞相关疾病的新的候选药物。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 文献综述
• 1.1 破骨细胞介绍
• 1.2 破骨细胞分化分子机制研究进展
• 1.3 靶向破骨细胞的骨质疏松药物研究进展
• 第二章 CADPE抑制破骨细胞分化
• 2.1 引言
• 2.2 材料与方法
• 2.3 结果与分析
• 2.4 讨论
• 第三章 CADPE阻断破骨细胞形成的分子机理
• 3.1 引言
• 3.2 材料与方法
• 3.3 结果与分析
• 3.4 讨论
• 总结与展望
• 附录
• 参考文献
• 致谢