苯并三唑类化合物抑制PTP-1B的QSAR和QSSR研究

论文摘要

PTP-1B作为治疗Ⅱ型糖尿病的新靶点已引起人们广泛关注,寻找和开发该酶的特异性抑制剂成为近年来该领域研究的热点。PTP-1B与TCPTP在催化区域的同源性高达80%,而且抑制PTP-1B的化合物大都对TCPTP也表现出相同的抑制作用。为了避免在使用PTP-1B抑制剂过程中对TCPTP产生交叉抑制,则需要设计开发对PTP-1B具有高活性和高特异选择性的小分子化合物。苯并三唑类化合物对PTP-1B的抑制活性很高,并且其中一些化合物对PTP-1B表现出了较好的特异选择性,具有很好的药用开发前景。为了探讨该类化合物在PTP-1B和TCPTP之间选择性存在显著差异的分子机制,首先采用分子对接（FlexX）的方法,对该类化合物与PTP-1B和TCPTP的相互作用方式进行了比较研究。然后通过CoMFA和CoMSIA两种方法对该类化合物的结构与抑制活性之间的定量关系（QSAR）进行了研究,为设计高选择性的苯并三唑类PTP-1B抑制剂奠定了基础。最后通过建立QSSR模型,对该类化合物的结构与选择性之间的定量关系进行了研究,为设计高选择性的苯并三唑类PTP-1B抑制剂指引了方向。结果发现PTP-1B中的Arg24与化合物的氢键相互作用是提高选择性的重要因素,并且在R2位引入氢键供体且体积较大的强供电子基团,将有利于化合物抑制活性的提高,而在R2位取代基的末端引入氢键受体且体积较大的强吸电子基团,将有利于化合物选择性的提高。综合以上结果可以看出,能够提高化合物抑制活性的取代基并不一定能够提高化合物的选择性。因此今后对苯并三唑类化合物的设计,应综合考虑以上因素,从而设计出活性更高、选择性也更高的苯并三唑类PTP-1B抑制剂。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 文献综述
• 1.1 蛋白酪氨酸磷酸酶家族及其与疾病的关系
• 1.1.1 蛋白酪氨酸磷酸酶家族的分类及催化机制
• 1.1.2 蛋白酪氨酸磷酸酶家族与疾病的关系
• 1.2 PTP-1B的结构特征及调控机制
• 1.2.1 PTP-1B的结构特征
• 1.2.2 PTP-1B在胰岛素信号通路中的调控机制
• 1.3 PTP-1B特异性抑制剂的研究进展
• 1.3.1 针对“第二结合位点”或外围其它识别位点
• 1.3.2 针对变构抑制位点
• 1.4 计算机辅助药物分子设计
• 1.4.1 直接药物设计
• 1.4.2 间接药物设计
• 1.4.3 与组合化学相结合的药物设计
• 1.5 本课题的研究内容和意义
• 第二章 苯并三唑化合物的分子对接研究
• 2.1 实验材料
• 2.2 计算平台
• 2.2.1 硬件平台
• 2.2.2 软件平台
• 2.3 实验过程
• 2.3.1 受体蛋白的准备
• 2.3.2 配体分子的准备
• 2.3.3 PTP-1B与TCPTP的结构比较
• 2.3.4 分子对接
• 2.4 结果与讨论
• 2.4.1 苯并三唑类化合物与PTP-1B的对接结果
• 2.4.2 苯并三唑类化合物与TCPTP的对接结果
• 2.4.3 对接结果的比较
• 2.5 小结
• 第三章 苯并三唑化合物的三维定量结构-活性关系
• 3.1 实验材料
• 3.2 计算平台
• 3.2.1 硬件平台
• 3.2.2 软件平台
• 3.3 CoMFA和CoMSIA模型的建立过程
• 3.3.1 化合物分子结构的建立和优化
• 3.3.2 有效活性构象的确定
• 3.3.3 模板选取及分子叠合
• 3.3.4 基于CoMFA的QSAR模型建立和PLS数理统计
• 3.3.5 基于CoMSIA的QSAR模型建立和PLS数理统计
• 3.4 QSAR模型的验证
• 3.5 结果与讨论
• 3.5.1 基于CoMFA的QSAR模型
• 3.5.2 基于CoMSIA的QSAR模型
• 3.6 小结
• 第四章 苯并三唑化合物的三维定量结构-选择性关系
• 4.1 实验材料
• 4.2 计算平台
• 4.3 CoMFA和CoMSIA模型的建立过程
• 4.3.1 化合物分子结构的建立和优化
• 4.3.2 有效活性构象的确定
• 4.3.3 模板选取及分子叠合
• 4.3.4 基于CoMFA的QSSR模型建立和PLS数理统计
• 4.3.5 基于CoMSIA的QSSR模型建立和PLS数理统计
• 4.4 QSSR模型的验证
• 4.5 结果与讨论
• 4.5.1 基于CoMFA的QSSR模型
• 4.5.2 基于CoMSIA的QSSR模型
• 4.6 小结
• 第五章 结论与展望
• 5.1 结论
• 5.2 展望
• 参考文献
• 发表论文和参加科研情况说明
• 附录
• 致谢