黑龙江省鸡西鸡矿医院158100
【摘要】目的探讨应用氟尿嘧啶衍生物维持治疗对晚期胃癌无进展生存期的影响。方法
选择我院收治的40例晚期胃癌患者，经过氟尿嘧啶类组成的联合化疗方案化疗4～6周期，化疗后部分缓解(PR)或稳定(SD)的患者，被随机分为替吉奥维持组和观察组。替吉奥维持组采用替吉奥单药口服，连用4周，停药2周，6周为一个周期。观察组不予任何治疗。治疗2个周期后评价疗效。结果替吉奥维持组中位TTP为4.5个月优于观察组3.0个月，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），替吉奥维持组和观察组中位生存期（MST）分别为7.6个月和6.4个月，两组病例总生存时间（OS）差异无统计学意义（P＞0.05）；替吉奥维持治疗组中严重不良反应少见，其中Ⅲ度手足综合征3例，约占总例数的18.18%，Ⅲ度白细胞减少2例，约占总例数的9.09%，维持治疗总体Ⅲ度不良反应率18.18%，无Ⅳ度不良反应，无化疗相关死亡发生。结论联合化疗至疾病控制后口服氟尿嘧啶衍生物维持治疗可以延长无进展生存期，是一种合理的选择。
【关键词】氟尿嘧啶衍生物；维持治疗；替吉奥；晚期胃癌
随着诊断和治疗手段的进步，早期胃癌的预后得到明显改善，但晚期胃癌一般不可治愈，全身化疗仍是目前最有效的治疗方法之一，治疗目标以改善患者生存质量、延长生存时间为主，既往的联合化疗方案虽然提高患者的近期有效率及延长生存时间，但化疗的不良反应也降低患者的生存质量，而维持治疗模式的提出，为晚期胃癌患者提供另一种治疗思路[1]。目前，对于晚期胃癌姑息化疗常选用氟尿嘧啶类、紫杉类和铂类、蒽环类或依立替康的联合化疗，但最适周期数仍未达成共识，多数学者认为，给予化疗至疾病进展或出现不可耐受的毒副反应为止。然而，长期暴露于紫杉类、铂类、蒽环类等毒性较高的化疗药物时，患者常因化疗药物蓄积反应而出现严重不良反应，如神经毒性、肾毒性、耳毒性、心肌毒性、血液学毒性等。不良反应则严重影响患者的生活质量，且长期的静脉化疗因需住院治疗带来不便，增加了身心压力和经济压力，临床实践中常有一些患者虽在化疗中获益，但因不良反应或是其他原因而停止化疗，而停止化疗很快肿瘤就出现进展。对于这类患者是否需要继续治疗，如何继续治疗常让临床医生感到“进退两难”。本文试图探讨氟尿嘧啶衍生物维持治疗对晚期胃癌患者无进展生存期的影响，以期为临床工作提供理论依据。
1资料与方法
1.1一般资料选择2016年1月至2017年11月我院收治的40例晚期胃癌患者，均经病理学和影像学证实，无合并其他恶性肿瘤及严重脏器疾病，其中男性23例，女性17例，年龄24～74岁，中位年龄49.6岁；胃底贲门癌13例，胃体癌15例，胃窦癌12例；病理类型分为高分化腺癌6例，中分化腺癌6例，低分化腺癌13例，黏液腺癌10例，印戒细胞癌5例。全部患者均有可评价病灶，可经CT或MRI检测病灶大小，ECOG评分≤2分，预计生存期≥3个月，均未经化疗或放疗的初治患者，治疗期间定期监测患者的肝肾功能、血象、心电图及心脏彩超等，本研究患者均签署知情同意书并得到医院伦理委员会批准。
1.2治疗方法所有患者都经过氟尿嘧啶类和铂类或紫杉醇类组成的联合化疗方案化疗4～6周期，化疗后部分缓解（PR）或稳定（SD）患者随机分为替吉奥维持组和观察组。替吉奥维持组22例：予替吉奥单药口服，具体剂量根据体表面积:体表面积小于1.25m2者，剂量40mg·次－1，每日2次；体表面积1.25～1.5m2者，剂量50mg·次－1，每日2次；体表面积大于1.5m2者，剂量60mg·次－1，每日2次。于早晚餐前各服用1次，连续服用4周，停药2周，6周为一个周期，同时给予抑酸、胃黏膜保护剂及扶正、营养支持等辅助治疗。观察组18例：不予任何治疗。2组患者均治疗2个周期后评价客观疗效，病情未进展者继续应用原方案治疗至10个周期，可根据具体病情及药物毒副反应灵活调整药物剂量。
1.3评价指标（1）近期疗效:疗效评价采用RE-CIST实体瘤疗效评价标准:完全缓解（CR）)、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），达到CR或PR的病例，1个月后进行影像学检查以确认疗效。（2）无进展生存期（progressionfreesurvival，PFS）：指从接受联合化学治疗至疾病进展的时间。目标病灶是采用螺旋CT定期检查。（3）化疗不良反应：不良反应评价根据美国国家癌症中心（NCI）毒性分级标准。
1.4随访与统计学方法治疗2个周期后2年内每3个月随访1次，2年后每半年随访1次。每次均行血分析、肝肾功能、腹部超声、胸腹部CT检查。采用SPSS18.0软件包，两组患者客观有效率及临床收益率、不良反应比较采用X2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1维持治疗对晚期胃癌无进展生存期的影响中位随访12个月，替吉奥维持组失访1例，观察组失访2例。替吉奥维持组中位TTP为4.5（3.9～5.1）个月优于观察组3.0（2.4～3.8）个月，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。替吉奥维持组和观察组中位生存期（MST）分别为7.6（6.8～8.0）个月和6.4（5.8～7.1）个月，两组病例总生存时间（OS）差异无统计学意义（P＞0.05）。
2.2维持治疗的不良反应维持治疗的主要不良反应为手足综合征、血液学毒性和消化道反应（表1），其中白细胞减少Ⅰ度6例（27.27%）、Ⅱ度4例（18.18%）和Ⅲ度2例（9.09%），血红蛋白减少Ⅰ度5例（22.72%）、Ⅱ度1例（4.54%），血小板减少Ⅰ度3例（9.09%），恶心呕吐Ⅰ度2例（9.09%），口腔炎Ⅰ度1例（4.54%），腹泻Ⅰ度4例（18.18%）、Ⅱ度1例（4.54%），手足综合征Ⅰ度4例（18.18%）、Ⅱ度1例（4.54%），肝功损害Ⅰ度2例（9.09%）。总体Ⅲ度不良反应率（18.18%），无Ⅳ度不良反应，无化疗相关死亡发生。
表1晚期胃癌维持化疗的不良反应（例）
3讨论
姑息化疗可以延长晚期胃癌患者生存期已成为共识，但最适周期数仍未达成共识，临床实践中常常是化疗至疾病进展或出现不可耐受的毒副反应为止。然而，长期的静脉化疗常因毒性较高毒性蓄积而导致更高的严重不良反应发生率。不良反应则严重影响患者的生活质量，同时，患者的静脉化疗常需住院治疗，不仅缩短了癌症晚期患者无住院时间、增加了家属照护的负担，也增加了疾病治疗的社会成本。而停止化疗肿瘤很快就出现进展。由于晚期胃癌最适周期数仍未明确界定，临床医生在观察到患者疾病稳定一段时间后对于是否继续化疗和采取何种治疗模式而困惑。维持治疗是指患者接受一定疗程化疗达到最大肿瘤控制效应后再接受药物治疗以期取得最大的肿瘤缓解和生存[2]，目的是为了延缓疾病进展、预防症状恶化、维持体力状态以使患者能接受更多的治疗，维持治疗的理想模式是有效，耐受良好，使用方便。毒副作用小的药物的不断出现，使维持治疗成为可能，延长疾病进展时间意味着延缓症状的出现，延长生存意味着此种治疗模式的合理性，而患者的体能状况是维持治疗的基础。维持化疗方式有3种：（1）延长两药化疗周期。（2）使用两药化疗药物中某一化疗药物维持治疗。（3）二线治疗的化疗药物提前应用。
自上世纪60年代以来，5-氟尿嘧啶（5-Fu）一直是治疗胃肠道恶性肿瘤的基础药物，目前绝大多数治疗胃肠道肿瘤的方案中均包含5-Fu或其衍生物。替吉奥是一种氟尿嘧啶（FU）衍生物类口服抗癌剂[3]，包括替加氟、吉美嘧啶（CDPH）和奥替拉西钾（OXO），三者构成的摩尔比为1：0.4：1。其活性成分替加氟是抗肿瘤药氟尿嘧啶的一种口服前体药物，具有优良的口服生物利用度，能在体内转化为氟尿嘧啶。CDPH主要分布于肝脏，可选择性地拮抗二氢嘧啶脱氢酶对5-Fu分解代谢作用，维持肿瘤组织中5-Fu的磷酸化代谢产物的高浓度存在[4]，从而取得与氟尿嘧啶持续静脉滴注类似的效果，增强了抗肿瘤效应。口服给药后奥替拉西钾可在胃肠道内选择性地作用于乳清酸磷酸核糖基转移酶，阻断5-Fu磷酸化为5-FuMP，减轻了5-Fu对消化道的毒性[5]。与5-Fu相比，替吉奥具有以下优点[6]：①可维持较长时间的血药浓度，增强了抗肿瘤效果；②显著降低了药物毒副作用；③口服方便。
本研究中接受氟尿嘧啶衍生物维持治疗组与非维持化疗组的病例数、中位年龄、性别构成、肿瘤转移数目间差异无统计学意义，结果显示，替吉奥维持组中位TTP为4.5个月优于观察组3.0个月，两组比较差异有统计学意义。研究结果还显示，替吉奥维持治疗组中严重不良反应少见。其中Ⅲ度手足综合征3例，约占总例数的18.18%，可能与部分维持治疗前已经较长时间接受氟尿嘧啶有关。Ⅲ度白细胞减少2例，约占总例数的9.09%。维持治疗总体Ⅲ度不良反应率18.18%，无Ⅳ度不良反应，无化疗相关死亡发生。上述结果表明口服替吉奥作为维持治疗耐受性良好。综上所述，联合化疗至疾病控制后口服氟尿嘧啶衍生物维持治疗可以延长无进展生存期，是一种合理的选择。
参考文献
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