环境促发型利培酮缓释储库的研究

论文摘要

利培酮是一类非典型性的抗精神病药物,具有较理想的5—羟色胺（5—HT2）和多巴胺D2的平衡拮抗作用,对精神分裂症有较为理想的治疗作用。现有的口服制剂具有病人服药依从性差,生物利用度低,血药浓度波动大等缺点。利培酮的缓释制剂被认为可以有效提高服药依从性,降低疾病复发率。本文研究了两类注射用环境促发型利培酮缓释给药系统:一类是非溶剂促发型的利培酮缓释储库,这类储库在体外为骨架材料的溶液,当进入体内后,由于聚合物溶剂和非溶剂间的扩散作用,骨架材料析出,形成原位药物储库,缓慢释放药物。另一类是温度—非溶剂促发型利培酮缓释储库,这类缓释储库可以在温度和非溶剂的双重促发下形成缓释储库。在有关前一类缓释系统的工作中,主要研究了利培酮PLGA缓释储库（PD）和利培酮固体脂质—PLGA缓释储库（SPD）。在温度—非溶剂促发型利培酮缓释储库的研究中,制备了利培酮Poloxamer-固体脂质—PLGA缓释储库（FSPD）并对其缓释性能进行了考察。在利培酮缓释储库的处方前工作中,首先建立了利培酮的高效液相分析方法,测定了利培酮在各种溶媒中的溶解度,考察了苯甲醇（BA）、苯甲酸苄酯（BB）、三醋酸甘油酯（GT）等有机溶媒对利培酮溶解度的影响,探索了利培酮缓释储库的体外释放研究方法,确定了利培酮缓释储库体内药代动力学研究的给药剂量。PD的体外研究工作包括PD的制备和各种处方因素对PD释药性能影响的考察。分别用不同浓度的PLGA和不同的有机溶媒制备PD,考察了PLGA浓度和有机溶媒组成对PD中的药物释放行为的影响。随着PLGA浓度增加,PD中药物释放速度下降;不同种类的有机溶媒会使PD中的药物释放产生较大的变化,使用混合溶媒可以调节PD的释药速度。在SPD的体外研究工作中,以固体脂质、PLGA、BB和BA制备利培酮缓释储库,考察了固体脂质种类和浓度、PLGA分子量和浓度、BB/BA比例对于SPD中药物释放行为的影响。结果表明单甘酯比硬脂酸具有更好的抑制突释的作用;随着单甘酯浓度、PLGA浓度、PLGA分子量的增加,药物释放速度减慢;BB/BA比例不同也会对SPD的释药性能产生影响。我们可以通过选择合适的固体脂质种类和浓度、PLGA分子量和浓度、合理的BB/BA比例得到理想的药物释放曲线。最后,还比较了两种非溶剂促发型缓释储库PD和SPD在释放24小时后的水份含量,SPD的含水量显著低于PD。在以上工作的基础上,将已完成体外研究工作的PD和SPD进行家兔体内药代动力学研究、刺激性实验等。结果显示,PD和SPD都具有缓释作用并能在体内降解完全,给予前者后家兔体内血药浓度维持6天,平均滞留时间（MRT）为32.60±5.50h,曲线下面积（AUC）为31.96±6.54ug/ml·h,绝对生物利用度为63.3±10.1%;给予前者后家兔体内血药浓度维持11天,平均滞留时间（MRT）为86.86±13.71h,曲线下面积（AUC）为36.96±2.36ug/ml.h,绝对生物利用度为87.77±4.57%。比较两种制剂组的血药浓度一时间曲线和药代动力学参数,可知SPD在抑制突释,延长释放方面比PD表现出更为优越的性能。刺激性实验结果表明,PD和SPD安全可靠,能用于肌肉内注射。最后,在非溶剂促发型利培酮缓释储库的基础上,利用普朗尼克F127、固体脂质、PLGA等材料制备得到一种温度—非溶剂促发型利培酮缓释储库（FSPD）,并进行家兔体内药代动力学实验。该缓释储库是以单甘酯—PLGABB/BA溶液作为油相,以F127溶液作为水相,制备得到的O/W乳剂。该乳剂的粒径在50μm左右,大小均匀,在低温时为液态,随着温度升高,粘度变大,达到体温后变成固态。家兔体内药代动力学实验结果显示,该储库能维持血药浓度达13天,平均滞留时间（MRT）为105.35±10.91h,曲线下面积（AUC）为35.41±11.47ug/ml·h,绝对生物利用度为84.84±27.60%,与SPD相比能更好地抑制突释。本文创新性地把固体脂质溶入到传统的PLGA缓释储库中,并在非溶剂促发型缓释给药系统的基础上,结合温度促发型给药系统,开发了一种新颖的温度—非溶剂促发型缓释给药系统。本文制备的两类环境促发型利培酮缓释给药系统能在进入体内后形成原位药物储库,缓慢释放药物,具有制备简单、安全有效的优点,有望被开发成新型的利培酮缓释制剂,提高病人服药依从性,增强治疗效果。本文的研究内容也为环境促发型缓释给药系统的研究开拓了新的思路。

论文目录

• 摘要
• 英文摘要
• 前言
• 第一章:处方前研究工作
• 1.1 仪器和试药
• 1.1.1 药品与试剂
• 1.1.2 仪器
• 1.2 实验方法
• 1.2.1 利培酮高效液相分析方法的建立
• 1.2.1.1 检测波长的选择
• 1.2.1.2 高效液相色谱条件
• 1.2.1.3 标准曲线
• 1.2.1.4 分析方法的确证
• 1.2.2 利培酮溶解度的测定
• 1.2.3 利培酮体外释放实验条件的建立
• 1.2.4 利培酮药动学参数与给药剂量
• 1.3 实验结果与讨论
• 1.3.1 紫外检测波长的确定
• 1.3.2 高效液相色谱条件
• 1.3.3 标准曲线
• 1.3.4 进样重复性与精密度实验
• 1.3.5 利培酮的溶解度
• 1.3.6 利培酮凝胶体外释放实验条件
• 1.4 本章小结
• 第二章:利培酮PLGA缓释储库（PD）的体外研究
• 2.1 仪器和试药
• 2.1.1 药品与试剂
• 2.1.2 仪器
• 2.2 实验方法
• 2.2.1 利培酮PLGA缓释储库（PD）的制备
• 2.2.2 PLGA浓度对利培酮PD释药性能的影响
• 2.2.3 有机溶媒对利培酮PD释药性能的影响
• 2.3 实验结果
• 2.3.1 PLGA浓度对利培酮PD释药性能影响
• 2.3.2 有机溶媒对利培酮PLGA凝胶释药性能影响
• 2.4 讨论
• 2.5 本章小结
• 第三章:利培酮固体脂质—PLGA缓释储库的（SPD）体外研究
• 3.1 仪器与试药
• 3.1.1 药品与试剂
• 3.1.2 仪器
• 3.2 实验方法
• 3.2.1 利培酮固体脂质—PLGA缓释储库的制备
• 3.2.2 利培酮SPD体外释药行为的研究
• 3.2.3 利培酮PLGA缓释储库和固体脂质—PLGA缓释储库的水分含量测定
• 3.3 实验结果
• 3.3.1 固体脂质浓度对固体脂质—PLGA缓释储库释药性能的影响
• 3.3.2 固体脂质种类对固体脂质—PLGA缓释储库释药性能的影响
• 3.3.3 PLGA浓度对固体脂质—PLGA缓释储库释药性能的影响
• 3.3.4 PLGA分子量对固体脂质—PLGA缓释储库释药性能的影响
• 3.3.5 混合溶剂比例不同对固体脂质—PLGA缓释储库释药性能的影响
• 3.3.6 利培酮PLGA缓释储库和固体脂质—PLGA缓释储库的水分含量比较
• 3.4 讨论
• 3.5 本章小结
• 第四章:PD和SPD的体内研究
• 4.1.仪器和试药
• 4.1.1 药品与试剂
• 4.1.2 仪器
• 4.2 实验方法
• 4.2.1 家兔体内生物利用度实验
• 4.2.1.1 血样分析方法的建立
• 1) 色谱条件的建立
• 2) 血样处理方法的建立
• 3) 定量分析的建立
• 4) 标准曲线的制备
• 5) 血样分析方法的回收率
• 6) 血样分析方法的精密度
• 4.2.1.2 家兔体内药代动力学实验
• 1) 实验动物
• 2) 样品制备
• 3) 实验方法
• 4) 血样处理方法
• 5) 数据处理
• 4.2.1.3 载体在体降解实验
• 1) 载体在体形态和质量变化
• 2) 扫描电镜观察
• 4.2.1.4 肌肉刺激性实验
• 4.3 实验结果
• 4.3.1 血样分析方法
• 4.3.1.1 HPLC结果
• 4.3.1.2 血样标准曲线
• 4.3.1.3 回收率与精密度
• 4.3.2 药代动力学
• 4.3.2.1 血药浓度
• 4.3.2.2 药代动力学参数
• 4.3.2.3 载体在体降解
• 1) 载体在体形态和质量变化
• 2) 扫描电镜（SEM）观察结果
• 4.3.2.4 刺激性实验结果
• 4.4 讨论
• 4.5 本章小结:
• 第五章:利培酮Poloxamer—固体脂质—PLGA缓释储库（FSPD）的研究
• 5.1 仪器和试药
• 5.1.1 药品与试剂
• 5.1.2 仪器
• 5.2 实验方法
• 5.2.1 F127温敏性能的研究
• 5.2.1.1 F127温敏凝胶的制备
• 5.2.1.2 F127温敏性能的观察
• 5.2.1.3 不同浓度的F127温敏性能的比较
• 5.2.1.4 不同pH的F127溶液的温敏性能的比较
• 5.2.2 FSPD的制备
• 5.2.2.1 制备方法
• 5.2.2.2 O/W乳显微镜观察
• 5.2.2.3 O/W乳温敏性能的考察
• 5.2.3 FSPD的家兔药代动力学研究
• 5.2.3.1 实验动物
• 5.2.3.2 样品制备
• 5.2.3.3 实验方法
• 5.2.3.4 血样处理方法
• 5.2.3.5 高效液相法分析血样
• 5.2.3.6 数据处理
• 5.3 实验结果
• 5.3.1 F127溶液的温敏性能
• 5.3.2 不同浓度的F127溶液粘度和胶凝温度的比较。
• 5.3.3 不同pH的F127溶液粘度和胶凝温度的比较。
• 5.3.4 O/W乳剂光学显微镜观察结果
• 5.3.5 O/W乳剂温敏现象
• 5.3.6 FSPD药代动力学
• 5.4 讨论
• 5.5 本章小结:
• 全文总结:
• 注射用PLGA在位凝胶的研究
• 参考文献
• 致谢