论文摘要
乙型肝炎是危害人类健康主要疾病之一,全世界有乙型肝炎患者或乙型肝炎病毒携带者超过4亿人。预防和治疗乙型肝炎的主要手段仍是使用疫苗免疫或化学药物。我国用于治疗人类乙型肝炎的药物大多依靠进口或仿制,尚无疗效显著的具有自主知识产权的原创药在临床应用上。本研究对我国研制新药—泰诺福韦特戊酸酯,在体内、体外进行了抑制乙型肝炎病毒的实验研究。体外抗乙型肝炎病毒试验以2215细胞为模型,该细胞株用带有HBV DNA全基因组质粒转染人肝癌细胞株HepG2获得,能向培养上清中稳定地分泌HbsAg、HBeAg和完整的HBV颗粒,是研究乙型肝炎体外试验的重要模型。细胞毒性实验结果表明,PMPA对细胞最大无毒浓度为20μg/ml。另外通过ELISA方法来检测它对HBV的抑制作用。在浓度为80μg/ml时,PMPA对HBsAg抑制率为42.21%,对HBeAg的抑制率为54.91%,在5μg/ml PMPA对HBsAg抑制率为30.13%,对HBeAg的抑制率为31.41%,在细胞水平证明泰诺福韦特戊酸酯对人乙型肝炎病毒有一定的抑制作用。体内抗乙型肝炎病毒效果以带乙型肝炎病毒的雏鸭为动物模型。通过1日龄樱桃谷肉鸭足静脉注射鸭乙型肝炎病毒(DHBV)阳性血清,经检测,筛选出阴性和阳性模型)感染后随机分为阴性对照组、阳性模型组、阳性药物(拉米夫定)对照组和试验药物低剂量(3.75mg/kg.d)、试验药物中剂量(7mg/kg.d)及试验药物高剂量(15mg/kg.d)组,连续灌胃给药3周,分别于给药前、给药1周、给药2周、给药3周、停药3天和停药1周足静脉采血分离血清,用PCR方法和ELISA方法检测血清中DHBV的变化。结果显示,DHBV的转阴数,用药组和对照组间差异极其显著。经对血清中甲胎蛋白、总蛋白、白蛋白等乙型肝炎的相关指标检测,结果显示AFP的含量明显呈下降趋势。白蛋白的含量增加不显著,实验结果证明:不同剂量的泰诺福韦特戊酸酯在体外对2215细胞的HBV、在体内对DHBV具有抑制作用,但停药后均有不同程度的反弹。因此,泰诺福韦特戊酸酯在2215细胞中的体外给药试验和鸭乙型肝炎动物模型体内给药试验,为药效学评价和临床试验提供了依据。
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