论文摘要
当前,对抗耐药菌制剂的需求是一个全球性的问题。人们越来越关注具有多重耐药性的革兰氏阳性菌所导致的感染。具有多重耐药性的革兰氏阳性菌的菌种包括:耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA）、耐甲氧苯青霉素表皮葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis , MRSE）、耐万古霉素粪肠球菌（Vancomycin-resistant Enterococcus faecalis and Enterococcus faecium, VREF）和耐青霉素与头孢菌素的肺炎链球菌。上述病原体直接影响医院和社区发病率和死亡率。噁唑烷酮类化合物是一类新型的具有良好发展前景的抗菌药,其代表药物是利奈唑酮（PNU-100766,商品名Zyvox）。近来,利奈唑酮在国外被用于治疗由革兰氏阳性菌所造成的感染。噁唑烷酮类化合物可以选择性的与50S核糖体亚基的23SRNA部分结合,阻止功能性的70S起始因子的形成,从而阻断蛋白质合成的初始阶段。鉴于其独特的作用机理,噁唑烷酮类抗菌剂很少与其它类抗菌剂产生交叉耐药性。有关噁唑烷酮类化合物构效关系研究的文献报道,异噁唑环是噁唑烷酮环的生物电子等排体之一。同时,含有异噁唑环的化合物中有些被用来开发作为除菌剂。根据拼合原理,本文合成了45个新化合物,并且对这些化合物药理活性进行了体外活性测试,其中有7个抑菌活性比较好的化合物。这几个化合物的体内抑菌活性还需要进行广泛测试,其药物代谢、药物毒理学方面的安全性问题还需要进一步的考察。
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摘要ABSTRACT第一章 文献综述1.1 不同种类的抗菌素及其作用机制1.1.1 β-内酰胺类抗生素1.1.2 四环素类抗生素（Tetracycline Antibiotics）1.1.3 氨基糖苷类抗生素1.1.4 大环内酯类抗生素1.1.5 氯霉素和林可霉素1.1.6 磷霉素1.1.7 磺胺类药物1.1.8 喹诺酮类抗菌药1.1.9 噁唑烷酮类抗菌药物1.2 细菌的耐药机制1.3 选择噁唑烷酮进行研究的依据1.3.1 噁唑烷酮研发简史1.3.2 利奈唑酮的化学结构1.3.3 利奈唑酮的作用机制1.3.4 安全性以及耐药机制1.4 噁唑烷酮类化合物构效关系的研究1.4.1 环A 的改造1.4.2 B部位的改造1.4.3 C的改造1.5 拼合原理1.5.1 成酯拼合1.5.2 成盐拼合1.5.3 非酯非盐拼合（或药效基团的拼合）1.6 目标化合物的设计思路第二章 原料、试剂与仪器2.1 实验试剂2.2 实验仪器第三章 （±）-N-[[3-氟-4-（1-哌嗪基）苯基]-4,5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺的制备3.1 文献报道的合成方法3.2 新合成工艺条件及操作流程3.2.1 3,4-二氟苯肟的合成3.2.2 5-乙酰胺基甲基-3-（3,4-二氟苯基）异噁唑的合成3.2.3 （±）-N-[[3-氟-4-（1-哌嗪基）苯基]-4,5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺的合成3.3 新合成工艺的优点第四章 含有缩氨基硫脲的异噁唑衍生物4.1 中间体化合物的合成4.1.1 S-甲基异氨基硫脲的氢碘盐的合成4.1.2 肼基二硫代甲酸甲酯的合成4.1.3 缩氨基硫脲中间体的制备4.1.4 化合物XLL1 的合成4.1.5 XLL2 的合成4.1.6 XLL3 的合成4.1.7 XLL4 的合成4.1.8 XLL5 的合成4.1.9 XLL6 的合成4.1.10 XLL7 的合成4.1.11 XLL8 的合成4.1.12 XLL9 的合成4.1.13 XLL10 的合成4.1.14 XLL11 的合成4.1.15 XLL12 的合成4.1.16 XLL13 的合成4.1.17 XLL14 的合成4.1.18 XLL15 的合成4.1.19 XLL16 的合成4.1.20 XLL17 的合成4.1.21 XLL18 的合成4.1.22 XLL19 的合成4.1.23 XLL20 的合成4.1.24 XLL21 的合成4.1.25 XLL22 的合成4.1.26 XLL23 的合成4.2 含有缩氨基硫脲的异噁唑衍生物的合成4.2.1 含有缩氨基硫脲的异噁唑衍生物的反应通式4.2.2 化合物XLL 1XL4 的合成4.2.3 化合物XLL18XL4 的合成4.2.4 化合物XLL19XL4 的合成4.2.5 化合物XLL20XL4 的合成4.2.6 化合物XLL21XL4 的合成4.2.7 化合物XLL22XL4 的合成4.2.8 化合物XLL23XL4 的合成4.2.9 化合物XLL13XL4 的合成4.2.10 化合物XLL11XL4 的合成4.2.11 化合物XLL15XL4 的合成4.2.12 化合物XLL10XL4 的合成4.2.13 化合物XLL9XL4 的合成4.3 含有缩氨基硫脲异噁唑衍生物的抗菌活性测试4.3.1 抗菌活性测试仪器及其试剂4.3.2 最小抑菌浓度（MIC）的测定4.3.3 抗菌实验药理结果4.3.4 药理实验结果分析第五章 含氮杂环的异噁唑衍生物的合成及其活性测试5.1 N-（3-{4-[4-（2-氯-乙酰基）-哌嗪基]-3-氟苯基}-4,5-二氢-异噁唑-5-甲基）-乙酰胺的制备5.1.1 N-（3-{4-[4-（2-氯-乙酰基）-哌嗪基]-3-氟苯基}-4,5-二氢-异噁唑-5-甲基）-乙酰胺的合成路线5.1.2 N-（3-{4-[4-（2-氯-乙酰基）-哌嗪基]-3-氟苯基}-4,5-二氢-异噁唑-5-甲基）-乙酰胺的合成步骤5.2 N-（3-{4-[4-（2-氯-乙酰基）-哌嗪基]-3-氟苯基}-4,5-二氢-异噁唑-5-甲基）-乙酰胺衍生物的制备5.2.1 N-（3-{4-[4-（2-氯-乙酰基）-哌嗪基]-3-氟苯基}-4,5-二氢-异噁唑-5-甲基）-乙酰胺的衍生物的反应通式5.2.2 N-（3-{4-[4-（2-氯-乙酰基）-哌嗪基]-3-氟苯基}-4,5-二氢-异噁唑-5-甲基）-乙酰胺的衍生物的合成5.2.3 化合物XL5-1 的合成5.2.4 化合物XL5-2 的合成5.2.5 化合物XL5-3 的合成5.2.6 化合物XL5-4 的合成5.2.7 化合物XL5-5 的合成5.2.8 化合物XL5-6 的合成5.2.9 化合物XL5-7 的合成5.2.10 化合物XL5-8 的合成5.2.11 化合物XL5-9 的合成5.2.12 化合物XL5-10 的合成5.2.13 化合物XL5-11 的合成5.2.14 化合物XL5-12 的合成5.2.15 化合物XL5-13 的合成5.2.16 化合物XL5-14 的合成5.2.17 化合物XL5-15 的合成5.2.18 化合物XL5-16 的合成5.2.19 化合物XL5-17 的合成5.3 N-（3-{4-[4-（2-溴-丁基）-哌嗪基]-3-氟苯基}-4,5-二氢-异噁唑-5-甲基）-乙酰胺的制备5.3.1 N-（3-{4-[4-（2-溴-丁基）-哌嗪基]-3-氟苯基}-4,5-二氢-异噁唑-5-甲基）-乙酰胺的合成路线5.3.2 N-（3-{4-[4-（2-溴-丁基）-哌嗪基]-3-氟苯基}-4,5-二氢-异噁唑-5-甲基）-乙酰胺的合成步骤5.4 N-（3-{4-[4-（2-溴-丁基）-哌嗪基]-3-氟苯基}-4,5-二氢-异噁唑-5-甲基）-乙酰胺衍生物的制备5.4.1 N-（3-{4-[4-（2-溴-丁基）-哌嗪基]-3-氟苯基}-4,5-二氢-异噁唑-5-甲基）-乙酰胺的衍生物的合成机理5.4.2 N-（3-{4-[4-（2-溴-丁基）-哌嗪基]-3-氟苯基}-4,5-二氢-异噁唑-5-甲基）-乙酰胺的衍生物的合成5.4.3 化合物XL6-1 的合成5.4.4 化合物XL6-2 的合成5.4.5 化合物XL6-3 的合成5.4.6 化合物XL6-4 的合成5.5 含氮杂环的异噁唑衍生物的抑菌活性测试5.5.1 抑菌活性测试5.5.2 药理实验结果分析第六章 酰氯磺酰氯取代异噁唑衍生物的合成及其活性测试6.1 酰氯磺酰氯取代异噁唑衍生物的制备6.1.1 酰氯磺酰氯取代异噁唑衍生物的合成反应通式6.1.2 酰氯磺酰氯取代异噁唑衍生物的合成6.1.3 XL7-1 的合成6.1.4 XL7-2 的合成6.1.5 XL7-3 的合成6.1.6 XL7-4 的合成6.1.7 XL7-5 的合成6.1.8 XL7-6 的合成6.1.9 XL7-7 的合成6.1.10 XL7-8 的合成6.1.11 XL7-9 的合成6.1.12 XL7-10 的合成6.1.13 XL7-11 的合成6.1.14 XL7-12 的合成6.2 酰氯磺酰氯取代异噁唑衍生物的的抑菌活性测试6.2.1 抑菌活性测试6.2.2 结论第七章 活性良好化合物的药理学筛选7.1 实验目的7.2 实验材料7.3 实验步骤及方法7.4 结果分析第八章 利奈唑酮的合成8.1 利奈唑酮的合成反应式8.2 实验材料8.3.1 3-氟-4-吗啉基硝基苯（Ⅰ）的合成8.3.2 N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺（Ⅲ）的合成8.3.3 （R）-N-[[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇（Ⅳ）的合成8.3.4 （R）-N-[[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲磺酸酯（Ⅴ）的合成8.3.5 （R）-N-[[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮化物（Ⅵ）的成8.3.6 （S）-N-[[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺（Ⅶ）的合成总结9.1 合成工艺总结9.2 药理实验总结参考文献发表论文和参加科研情况说明附录致谢
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