论文摘要
全球过敏性疾病的发生率持续增加,给人们的生活质量带来了很大的影响。第二代H1受体拮抗剂是目前治疗过敏性疾病的首选药物。非索非那定是一种新型第二代H1受体拮抗剂,于1996年在美国上市,临床上用于治疗季节性过敏性鼻炎与慢性特发性荨麻疹。几年来的用药情况表明,该药临床疗效好,选择性强,作用持久,副作用小,无镇静作用,市场前景看好。非索非那定可以通过化学合成或微生物转化的方法得到。 本文用微生物转化的方法制备非索非那定,即在微生物生长的过程中添加非索非那定的前体特非那定,在微生物的酶促反应下使之转化成非索非那定。通过紫外诱变和自然选育,从2400株菌株中筛选到一株高转化菌株（普拉特链霉菌）S. platensis-SIPI-L-076,转化率为81.4%,是出发菌株S.platensis-SIPI-C-0309的1.53倍。对转化培养基和转化条件进行了优化,使得摇瓶中高转化菌株S.platensis-SIPI-L-076的转化率达到了90%。在此基础上,对玻璃罐中的转化条件进行了初步研究,为转化工艺的进一步优化提供一定的指导,结果发酵罐中的转化情况与摇瓶中类似。 对非索非那定的分离纯化进行了初步研究。通过对发酵液进行溶媒抽提、柱层析、重结晶,得到纯品,收率达到63.5%,纯度96.3%。对分离纯化产物初步进行了结构确认,证实其为非索非那定。
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摘要Abstract英文缩写说明第一章 文献综述1.1 抗过敏药物概述1.1.1 过敏反应1.1.2 组胺及组胺受体1受体拮抗剂及其现状'>1.1.3 组胺H1受体拮抗剂及其现状1.2 特非那定—非索非那定的前体药物介绍1.3 非索非那定的研究现状1.3.1 非索非那定理化性质1.3.2 非索非那定的药效学与药动学1.3.3 非索非那定不良反应与药物相互作用1.3.4 非索非那定的制备1.3.5 非索非那定的市场前景1.4 本课题的目的和意义第二章 非索非那定转化菌种的菌种选育2.1 仪器和材料2.2 实验方法2.2.1 底物的制备2.2.2 转化方法2.2.3 转化率的测定2.2.4 其它发酵参数的测定2.2.5 紫外诱变（UV）处理2.2.6 菌种选育流程2.3 实验结果2.3.1 转化率的测定2.3.2 出发菌株的复壮和纯化2.3.3 UV诱变结果2.3.4 高转化菌株S.platensis-SIPI-L-076的遗传稳定性2.4 讨论第三章 高转化菌株S.platensis-SIPI-L-076转化方法的研究3.1 高转化菌株S.platensis-SIPI-L-076培养基的优化3.1.1 仪器和材料3.1.1.1 主要仪器3.1.1.2 菌种3.1.1.3 培养基和培养条件3.1.2 实验方法3.1.2.1 发酵参数测定3.1.2.2 培养基的优化3.1.3 实验结果3.1.3.1 碳源试验结果3.1.3.2 氮源试验结果3.1.3.3 磷酸盐试验结果3.1.3.4 正交试验结果3.1.4 讨论3.2 高转化菌株S.platensis-SIPI-L-076转化条件的研究3.2.1 实验方法3.2.1.1 pH值试验3.2.1.2 转化温度试验3.2.1.3 种龄试验3.2.1.4 接种量试验3.2.1.5 装量试验3.2.1.6 底物加入浓度试验3.2.1.7 底物加入时间试验3.2.1.8 摇瓶转化的代谢曲线3.2.2 实验结果3.2.2.1 pH值试验结果3.2.2.2 温度试验结果3.2.2.3 种龄试验结果3.2.2.4 接种量试验结果3.2.2.5 装量试验结果3.2.2.6 底物加入量试验结果3.2.2.7 底物加入时间选择结果3.2.2.8 摇瓶转化的代谢曲线3.2.3 讨论3.3 高转化菌株S.platensis-SIPI-L-076玻璃罐转化的初步研究3.3.1 仪器和材料3.3.1.1 菌种3.3.1.2 主要仪器3.3.1.3 培养基与转化条件3.3.2 实验方法3.3.2.1 控制溶氧对转化的影响3.3.2.2 pH对转化的影响3.3.2.3 终点的确定3.3.2.4 发酵转化代谢曲线3.3.3 实验结果3.3.3.1 溶氧对转化的影响3.3.3.2 pH对转化的影响3.3.3.3 玻璃罐转化代谢曲线和终点的确定3.3.3.4 摇瓶转化与玻璃罐转化的比较3.3.4 讨论第四章 非索非那定分离纯化的初步研究4.1 仪器和材料4.2 实验方法4.2.1 检测方法4.2.2 非索非那定的分离纯化4.3 实验结果4.3.1 柱层析结果4.3.2 非索非那定分离纯化结果4.3.3 非索非那定的结构确认4.4 讨论结论参考文献致谢
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