论文摘要
抑郁症正日益成为威胁人类健康的主要疾病。脑靶向治疗药物具有治疗特异性强和副作用小的优点，是此病防治药物研究的重要发展方向。针对抗抑郁药文拉法辛半衰期短、副作用多等特点，本课题对其进行了结构改造，制备了其前药，并且评价了其前药的脑靶向效应，取得了初步成效。 以4-甲基-5-噻唑乙醇为原料，经碘甲烷季胺化后，在碱性条件下，与硫代硫酸钠和溴代烷烃反应制备的中间体烷基化，开环后，再与丁二酸酐、戊二酸酐酯化，制备了含二硫键的闭环-季胺盐类前药，获得单酯羧酸中间体，以无水二氯甲烷为溶剂，N，N—二环己基碳酰亚胺为活化剂，二甲氨基吡啶为催化剂，将单酯羧酸中间体与文拉法辛叔羟基酯化得到其酯化衍生物8个（B1-B8），经核磁共振谱、质谱及元素分析测定与目标化合物结构一致。 同时，实验还探索了美金刚胺和羟脲的前药合成，制备了二者的前药14个，也得到了结构确认。 对文拉法辛、化合物B1，B2，B5进行了大鼠脑及血浆中药物浓度测定，采用乙醚／石油醚萃取血浆和脑匀浆样品，通过RP-HPLC内标法检测样品。结果表明，化合物B1，B2在脑中具有较高浓度，代谢速度慢于血浆，释放文拉法辛的浓度高于血浆，清除速度也慢于血浆，优于文拉法辛；而化合物B5在脑中的药物浓度与同时间的血浆药物浓度无明显差异。 化合物B1，B2改变了文拉法辛的药代动力学性质，提高了其穿透血脑屏障能力，具有脑靶向效应，值得进一步研究；而化合物B5缺乏该效应。
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