论文摘要
目的:1、观察转化生长因子-β1（TGF-β1）和血管内皮生长因子（VEGF）在局灶节段性肾小球硬化（FSGS）大鼠肾组织中的表达,并研究两细胞因子在FSGS发生发展中的作用;2、观察罗格列酮对FSGS大鼠肾保护作用,探讨其可能的机制。方法:选取健康雄性Wistar大鼠22只,适应性喂养一周（0周）后,随机分为3组:正常对照组（A组,n=6）,模型组（B组,n=8）,及罗格列酮治疗组（C组,n=8）。除正常对照组外,余16只大鼠采用单侧肾切除加尾静脉分次注射阿霉素法建立FSGS大鼠模型。罗格列酮治疗组于第4周开始给予治疗,每日予罗格列酮5mg/kg,配成水溶液灌胃。于实验第0周、4周、6周、8周分别测定24小时尿蛋白排泄量（24hUP）、尿肌酐（Ucr）,血总蛋白（TP）、白蛋白（Alb）、胆固醇（Cho）、尿素氮（BUN）及肌酐（Scr）等生化指标,计算内生肌酐清除率（Ccr）。于实验结束后取剩余肾做光镜检查,检测肾小球硬化指数（SI）、肾小球细胞外基质（ECM）与肾小球面积（GA）之比值（ECM/GA）,评估肾小球及肾小管间质病变积分;免疫组织化学法检测肾脏组织中TGF-β1,VEGF的表达。结果:1、血、尿生化值:（1）FSGS大鼠模型建立:于实验4、6、8周时,与正常对照组比较,模型组与罗格列酮治疗组大鼠24hUP、Cho、BUN均显著升高,差异有统计学意义;血清TP、Alb及Ccr与正常对照组比较均显著降低,差异有统计学意义。（2）罗格列酮治疗组生化值改变:实验6周时,与模型组比较,罗格列酮治疗组大鼠Cho即降低,血清TP升高差异均有统计学意义（均P＜0.05）;实验8周时,与模型组比较,罗格列酮治疗组大鼠24hUP和Cho均降低,差异有统计学意义（P＜0.01,P＜0.001）血清TP、Alb及Ccr均升高,差异有统计学意义（P＜0.01,P＜0.01,P＜0.001）。2、病理学观察:（1）光镜下可见:模型组部分肾小球可见毛细血管袢塌陷,管腔闭塞,系膜细胞及基质增生,球囊粘连,部分肾小球代偿性肥大;肾小管上皮细胞肿胀、变性,间质灶状炎细胞浸润及纤维化,可见肾小管内蛋白管型。罗格列酮治疗组肾小球毛细血管开放较好,间质纤维化及炎细胞浸润程度较模型组明显减轻。（2）肾小球硬化指数（SI）:与模型组相比,罗格列酮治疗组SI降低,差异有统计学意义（P＜0.01）。（3）肾小球细胞外基质（ECM）/肾小球面积（GA）:与模型组相比,罗格列酮治疗组ECM/GA明显降低,差异有统计学意义（P＜0.001）。（4）肾小球、肾小管间质病变:与模型组比较,罗格列酮治疗组肾小球及肾间质损害评分明显降低,差异均有统计学意义（P＜0.001,P＜0.01）。3、免疫组化结果显示:（1）TGF-β1:与模型组相比,罗格列酮治疗组肾小球TGF-β1的表达减少,差异有统计学意义（P＜0.001）。模型组、罗格列酮治疗组与正常对照组比较肾小管间质TGF-β1表达增多,组间差别无统计学意义。（2）VEGF:各组大鼠肾小球内VEGF仅微量表达,差异无统计学意义。与模型组比较,罗格列酮治疗组肾小管间质VEGF表达减少,差异有统计学意义（P＜0.001）。4、相关性分析:TGF-β1表达与SI、ECM/GA和肾小球病变评分均成正相关（r=0.869,p=0.025;r=0.828,p=0.042;r=0.975,p=0.001）;VEGF表达与肾间质病变评分成正相关（r=0.824,p=0.044）。结论:1、单侧肾切除加尾静脉分次注射阿霉素法为我们研究如何延缓FSGS的进展提供了一个组间差异小、稳定性和重复性好的实验动物模型。2、TGF-β1在肾组织中的过量表达参与并促进了FSGS的发生发展,肾组织TGF-β1的水平可能可以作为判断FSGS病变程度的指标。3、VEGF介导的肾脏毛细血管病变是FSGS发生发展的重要因素之一。4、罗格列酮能够显著降低蛋白尿,下调TGF-β1和VEGF的表达,减轻肾小球硬化、肾间质纤维化的程度,对FSGS大鼠肾脏具有一定的保护作用。
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