兰索拉唑包合物及其肠溶微丸的研究

论文摘要

兰索拉唑为苯并咪唑类化合物,在体内可以选择性的抑制H+/K+-ATP酶的活性,是质子泵抑制剂中的代表性药物,临床上主要用来治疗胃及十二指肠溃疡。本文根据其理化性质和胃肠道吸收特点,设计研制了肠溶微丸胶囊。建立了准确可靠的高效液相色谱法和紫外分光光度法测定兰索拉唑肠溶微丸的含量及体外释放度。对兰索拉唑不同pH介质中的表观溶解度、油水分配系数、药物水溶液的稳定性以及药物与不同辅料的配伍稳定性进行研究,为处方设计提供了参考和理论依据。兰索拉唑为难溶性药物,临床剂量较低,采用液相层积法,将混悬液通过喷枪雾化层积在空白丸芯表面形成载药微丸,再包制隔离衣、肠溶衣。对影响微丸质量的处方因素和工艺参数进行考察,采用正交实验设计法优化了上药工艺参数。选择与兰索拉唑相容性良好的OPADRY（YS-1-7006）作为隔离衣材料,在预包隔离衣的基础上以水分散体Eudragit L30D-55为肠溶衣材料对载药微丸进行包衣,考察了不同包衣增重对药物释放的影响。最终制备的肠溶微丸表面光滑,圆整度高,在人工胃液中耐酸性好,人工肠液中前期释放迅速,但后期释放度略低于市售制剂。考察了β-CD或HP-β-CD对兰索拉唑的增溶作用。相溶解度实验表明:在pH 11条件下,NaHCO3和HP-β-CD或β-CD的协同增溶效果最好,可以提高总的药物溶解度（游离的离子化药物+游离的非离子化药物+包合的离子化药物+包合的非离子化药物）。采用共蒸发法（CE）和喷雾干燥法（SD）按照兰索拉唑:CD为1:1或1:1.5的比例制备兰索拉唑/CD包合物,测定其溶出度,并利用差示扫描量热法（DSC）和傅立叶红外光谱法（FTIR）对SD法制备的包合物进行结构表征。体外溶出实验表明:CE法和SD法制备的包合物溶出均优于兰索拉唑与CD的物理混合物。在制备包合物的基础上,采用甘露醇和MCC为主要辅料,60%乙醇/水为润湿剂,采用挤出滚圆法制备兰索拉唑素丸,再包制隔离衣、肠溶衣。利用单因素考察和正交实验设计法优化处方和制备工艺,制备的小丸光滑圆整,粒径均一,处方和工艺均有较好的重现性,人工肠液中的释放度优于液相层积法制备的肠溶微丸和市售兰索拉唑肠溶微丸胶囊。以市售兰索拉唑肠溶胶囊为对照,考察了自制兰索拉唑肠溶微丸胶囊在3只家犬体内的药物动力学情况。采用非隔室模型法对血药浓度数据进行处理,药动学参数如下:峰浓度Cmax分别为763.69和828.55 ng·ml-1,达峰时间Tmax均为1h,体内平均滞留时间MRT分别为2.76和1.95 h,AUC0→t,分别为1460.94和1410.22 ng·h·ml-1,受试制剂相对于参比制剂的生物利用度为103.6%。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 1.兰索拉哇研究概况
• 2.微丸制剂
• 3.研究内容
• 第一章 兰索拉唑肠溶微丸的处方前研究
• 1 仪器与试药
• 1.1 仪器
• 1.2 试药
• 2 方法与结果
• 2.1 含量测定方法的建立
• 2.2 释放度测定方法的建立
• 2.3 LPZ表观溶解度的测定
• 2.4 LPZ在不同pH介质中油/水分配系数的测定
• 2.5 不同pH值对LPZ溶液稳定性的影响
• 2.6 LPZ与辅料配伍稳定性的初步考察
• 3 讨论
• 4 本章小结
• 第二章 液相层积法制备兰索拉唑肠溶微丸的研究
• 1 仪器和试药
• 1.1 仪器
• 1.2 试药
• 2 方法和结果
• 2.1 微丸粉体学性质的质量评价
• 2.2 处方因素对微丸制备的影响
• 2.3 液相层积上药工艺参数优化
• 2.4 LPZ肠溶微丸的包衣工艺研究
• 2.5 处方工艺重现性考察
• 3 讨论
• 4 本章小结
• 第三章 环糊精包合对兰索拉唑增溶作用的研究
• 1 仪器和试药
• 1.1 仪器
• 1.2 试药
• 2 方法与结果
• 2.1 相溶解度的研究
• 2.2 LPZ/CD包合物的制备
• 2.3 LPZ/CD包合物的结构确证
• 2.4 包合物中药物含量的测定
• 2.5 LPZ/CD包合物的溶出度考察
• 3 讨论
• 4 本章小结
• 第四章 挤出-滚圆法制备兰索拉唑肠溶微丸的研究
• 1 仪器和试药
• 1.1 仪器
• 1.2 试药
• 2 方法和结果
• 2.1 微丸粉体学性质的质量评价
• 2.2 工艺因素对微丸制备的影响
• 2.3 处方因素对微丸制备的影响
• 2.4 LPZ肠溶微丸的包衣工艺研究
• 2.5 自制LPZ肠溶微丸胶囊和市售制剂体外释放度的比较
• 3 讨论
• 4 本章小结
• 第五章 兰索拉唑肠溶微丸胶囊家犬体内药动学评价
• 1 仪器和试药
• 1.1 仪器
• 1.2 试药
• 2 方法和结果
• 2.1 体内分析方法的建立
• 2.2 分析方法的确证
• 2.3 体内实验方案设计
• 2.4 药物动力学模型拟合及参数计算
• 2.5 相对生物利用度
• 2.6 方差分析
• 3 讨论
• 4 本章小结
• 全文结论
• 参考文献
• 发表文章
• 致谢