论文摘要
背景男性是冠心病的一个危险因素。睾酮（Testosterone,T）是男性体内最主要的循环雄激素。睾酮在冠心病中的作用一直存在争议,是目前心血管领域研究的热点。我们前期研究发现生理浓度的睾酮（3×10-8mol/L）能够促进人脐静脉内皮细胞（Human Umbilical Vein Endothelial Cell,HUVEC）合成、分泌组织因子途径抑制物（Tissue Factor Pathway Inhibitor,TFPI）,增强内皮抗凝活性,对止凝血系统产生有益的影响。传统认为睾酮是通过与胞浆内的雄激素受体结合转入细胞核内与敏感靶基因上的雄激素反应元件（androgen response element,ARE）相结合或与其他转录因子相互作用,增强或抑制靶基因转录。近年发现睾酮还可通过激活细胞内信号通路（非传统途径）而发挥更为迅速、广阔的生理调控作用。活化丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）超家族是细胞外信号转导的重要调节因子,他包括细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinases,ERKs）、c-Jun氨基末端激酶（the c-Jun NH2-terminal kinases,JNKs）、丝裂原活化蛋白激酶p38（p38 MAPK）。研究发现睾酮可通过激活JNK、P38发挥各种不同的功能。目前睾酮调节TFPI的机制尚未完全阐明,本实验将探究睾酮能否通过JNK、P38信号转导通路调节TFPI的表达。目的观察生理浓度睾酮对人脐静脉内皮细胞JNK、P38磷酸化水平的影响,以及抑制JNK、P38活化对睾酮调节TFPI蛋白和mRNA表达的影响,明确睾酮是否能够通过JNK、P38信号转导通路来调节人脐静脉内皮细胞TFPI的表达。方法将体外培养的HUVEC（3-4代）分为四组,对照组（未作处理）,其他三组分别加入生理浓度睾酮、雄激素受体拮抗剂氟他胺（Flutamide,F）及生理浓度睾酮+氟他胺后,通过Western blotting方法测定JNK、P38的磷酸化水平:体外培养的HUVEC（3-4代）,分为6组,分别加入培养基、生理浓度睾酮、JNK抑制剂SP、P38抑制剂SB、以及SB+T和SP+T,通过ELISSA方法观察各组TFPI的蛋白表达量。体外培养的HUVEC（3-4代）,分为8组,分别加入培养基、生理浓度睾酮、氟他胺、睾酮+氟他胺、JNK抑制剂SP、P38抑制剂SB、以及SB+T和SP+T,通过real-timeRT-PCR方法观察各组TFPI的mRNA表达量。结果生理浓度的睾酮能增加JNK、P38的磷酸化水平,有统计学意义（P＜0.05）.生理浓度睾酮能够上调TFPI的蛋白和mRNA的表达量,JNK阻滞剂可以显著下调TFPI的蛋白和mRNA的表达量,并且能够逆转睾酮对TFPI的上调作用,和睾酮合用时能使TFPI的蛋白和mRNA的表达量下调（P＜0.05）。P38阻滞剂对TFPI的蛋白和mRNA的表达量无显著影响,无统计学意义（P＞0.05）。结论生理浓度的睾酮能够促进JNK、P38活化,并且能够通过JNK信号转导通路调节人脐静脉内皮细胞TFPI的蛋白和基因表达,而P38激活后所介导的信号转导途径不影响TFPI的表达.
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