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中国人群CYP2D6基因多态性的基因芯片测定及其对曲马多与美托洛尔代谢性相互作用的影响

2020-11-23阅读(586)

中国人群CYP2D6基因多态性的基因芯片测定及其对曲马多与美托洛尔代谢性相互作用的影响

论文摘要

细胞色素P4502D6(CYP2D6)是一种重要的药物代谢酶,参与临床近百种重要药物的代谢,而且对药物的代谢呈现出明显的个体差异和种族差异,这是造成临床用药个体差异的重要原因。CYP2D6是最具有基因多态性的药物代谢酶,目前已发现有七十多个变异位点。本研究拟制备基因芯片,测定中国人群CYP2D6基因多态性的分布频率,并研究不同基因型的中国健康志愿者体内曲马多和美托洛尔的代谢特点及其对两药相互作用的影响。1.基因芯片法测定中国人群CYP2D6基因多态性根据CYP2D6基因序列的多态性分布特点,针对在中国人群药物代谢中具有潜在作用的突变位点C188T和G4268C(CYP2D6*2和CYP2D6*10),设计寡核苷酸探针,制备寡核苷酸芯片,测定312例中国健康志愿者CYP2D6的基因型,并使用直接测序法对分型结果进行验证,探讨基因芯片技术应用于CYP2D6基因分型的可行性。结果312例中国健康志愿者中CYP2D6*2和CYP2D6*10的变异频率分别为CYP2D6*2W*10W 8.3%, *2H*10W 13.5%, *2M*10W 10.6%, *2M*10H 17.0%, *2M*10M 34.6%, *2H*10H 9.6%, *2H*10M 6.4%。对部分样本采用直接测序的方法进行进一步确证,结果完全吻合。说明本研究建立的基因芯片适用于中国人群CYP2D6基因分型研究。2.中国人群CYP2D6基因多态性对曲马多药代动力学的影响按照变异位点,筛选40例健康志愿者,分为四组进行试验,每组10人。第一组:CYP2D6*2W*10W,第二组:CYP2D6*2H*10W和CYP2D6*2M*10W,

论文目录

  • 摘要
  • Abstract
  • 目录
  • 序言
  • 第一部分 基因芯片法测定中国人群 CYP2D6 基因多态性
  • 1. 摘要
  • 2. 前言
  • 3. 实验材料与方法
  • 3.1 药品与试剂
  • 3.2 实验仪器
  • 3.3 实验对象
  • 3.4 实验方法
  • 3.4.1 DNA 样品采集
  • 3.4.2 寡核苷酸合成
  • 3.4.3 特异性PCR 扩增
  • 3.4.4 野生型与突变型重组质粒的构建
  • 3.4.5 醛化玻片的制备
  • 3.4.6 寡核苷酸芯片的制备
  • 3.4.7 芯片杂交及信号检测
  • 3.4.8 DNA 测序
  • 4. 实验结果
  • 4.1 匹配与错配探针信号强度比值的确定
  • 4.2 基因芯片对312 例DNA 样本的基因分型结果
  • 4.3 DNA 测序结果
  • 4.4 志愿者基本情况
  • 5. 讨论
  • 6. 小结
  • 第二部分 中国人群 CYP2D6 基因多态性对曲马多药代动力学的影响
  • 1. 摘要
  • 2. 前言
  • 3. 实验材料与方法
  • 3.1 药品及试剂
  • 3.2 实验仪器
  • 3.3 实验对象
  • 3.4 实验方法
  • 3.4.1 标准品溶液配制
  • 3.4.2 色谱条件
  • 3.4.3 样本预处理
  • 3.4.3.1 血浆样本预处理
  • 3.4.3.2 尿液样本预处理
  • 3.4.4 给药方法及样本采集
  • 3.4.5 数据处理方法及药代动力学分析
  • 3.4.6 统计学处理
  • 4. 实验结果
  • 4.1 色谱行为
  • 4.2 标准曲线及线性范围
  • 4.3 精密度实验
  • 4.3.1 血浆精密度实验
  • 4.3.2 尿液精密度实验
  • 4.4 回收率实验
  • 4.4.1 血浆回收率实验
  • 4.4.2 尿液回收率实验
  • 4.5 稳定性实验
  • 4.6 健康志愿者基本情况
  • 4.7 曲马多药代动力学试验结果
  • 5. 讨论
  • 6. 小结
  • 第三部分 中国人群 CYP2D6 基因多态性对曲马多与美托洛尔代谢性相互作用的影响
  • 1. 摘要
  • 2. 前言
  • 3. 实验材料与方法
  • 3.1 药品及试剂
  • 3.2 实验仪器
  • 3.3 实验对象
  • 3.4 实验方法
  • 3.4.1 标准品溶液配制
  • 3.4.2 色谱条件
  • 3.4.3 样本预处理
  • 3.4.3.1 血浆样本预处理
  • 3.4.3.2 尿液样本预处理
  • 3.4.4 给药方法及样本采集
  • 3.4.5 数据处理方法及药代动力学分析
  • 3.4.6 统计学处理
  • 4. 实验结果
  • 4.1 色谱行为
  • 4.2 标准曲线及线性范围
  • 4.3 精密度实验
  • 4.3.1 血浆精密度实验
  • 4.3.2 尿液精密度实验
  • 4.4 回收率实验
  • 4.4.1 血浆回收率实验
  • 4.4.2 尿液回收率实验
  • 4.5 稳定性实验
  • 4.6 联合服药前后美托洛尔药代动力学的改变
  • 4.7 联合服药前后曲马多药代动力学的改变
  • 4.8 CYP2D6 基因多态性对曲马多和美托洛尔代谢性相互作用的影响
  • 5. 讨论
  • 6. 小结
  • 结论与创新
  • 参考文献
  • 综述
  • 致谢
  • 读博期间发表的论文

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