论文题目: 脉冲和自调式给药系统的研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 药剂学
作者: 朱颖
导师: 郑梁元
关键词: 茶碱,硫酸沙丁胺醇,脉冲,释放度,胰岛素,葡萄糖敏感,水凝胶
文献来源: 沈阳药科大学
发表年度: 2005
论文摘要: 在控释型给药系统中，人们通常强调两种释药方式：第一种，给药器被激活后按设定的开环方式输送药物并希望获得恒定的血药浓度，对于大多数在稳态时血药浓度与药效直接相关的药物，应选择零级释药方式；第二种，给药器能够根据所感受到的生理变量释放药物，这些给药器被称之为“自调式”或“闭环式”。而第三种，脉冲式给药正日益受到人们的重视，采用这种方式给药的前提是无需恒定的药物浓度，最佳的治疗效果来自于周期性起伏的药浓，而且也无需针对所感受到的生理变量做出回应，所以该种给药方式是预定的或“开环式”的。本论文主要进行了三方面的研究，茶碱脉冲释放片，硫酸沙丁胺醇脉冲释放微丸及葡萄糖敏感型水凝胶亚微粒的初步研究。第一部分茶碱脉冲释放片的研制及数学模拟在脉冲释放系统中，药物释放之前的时滞受到两个因素的控制：(1)介质的渗透和衣膜的力学性能；(2)膨胀层的溶胀行为。本文选用茶碱为模型药物，制备了脉冲释放片，含有一个快速崩解的片芯，外面包有水不溶性的乙基纤维素。主要进行了以下几方面的研究：1、考察了各处方因素的影响，包括不同类型的包衣材料，不同崩解剂和包衣水平，不同填充剂，隔离层，增塑剂，包衣材料的粘度对于时滞和释放的影响。2、该脉冲片剂含有一个快速崩解的片芯，片芯中含有超级崩解剂。对崩解剂压制片在低负重和高负重下的膨胀行为进行了比较，结果表明在不同负重情况下的膨胀性能并不相同。因此低负重时的结果不能反映包衣片的遇水膨胀性能，而只有当负重达到一定程度(与膜的束缚力相当)时，方能反映包衣片膨胀的真实情况。因此，比较了含有不同的超级崩解剂片芯在高负重下的膨胀百分率，膨胀功和单位重量崩解剂的膨胀功，结果发现对于同一种崩解剂，在不同负重的情况下其单位重量所做的膨胀功为一定值。3、制得不同的聚合物膜，测定了它们在干、湿两种状态下的的力学指标，结果表明湿膜与干膜的力学性能存在较大的差异，因此，本文提示了在考虑选择聚合物的种类时，应测试一下它们的湿膜的力学性能指标作为参考，才能够为处方筛选提供较为可靠的依据。4、根据所测定的超级崩解剂在负重下的膨胀性能以及聚合物干、湿膜的力学性能，建立了包衣膜能否破裂的判据。该判据不仅可以判断不同厚度衣膜的包衣片能否裂开，而且还可以根据膜的厚度反算出包衣片开裂所需要的崩解剂的用量，该结果可直接指导处方的实验设计。5、借用Fick’s第二扩散定律建立了两种数学模型来预测片剂破裂前的时滞，该模型结合包衣膜的渗透和力学特性以及片芯的膨胀行为，并对两种数学模型的结果进行比较。结果表明对于脉冲片系统，该模型的计算值与实验值能够较好的吻合，从而可以预测不同厚度的脉冲包衣片的时滞。6、在实际过程中，采用数学模型的方法进行预测比较麻烦，它需要测定一系列的参数，并且由于实际情况的复杂性会给结果带来较大的误差。因此，采用回归的方法对包衣膜厚度和时滞之间的关系进行归纳，是一种更为简单易行的用于估算释放时滞的方法并能对实验起到指导作用。7、脉冲制剂体外释放的质量评价是个非常重要的方面，对于不同处方的茶碱脉冲片剂的体外释放曲线采用了以下三种方法进行比较：(1)、基于方差分析的方法(ANOVA)；(2)、模型拟合的方法(采用SPSS(?)统计软件)；(3)、直接比较法(model independent)，如差异因子法(difference factor)和相似因子法(similarity factor)，考察了不同方法之间的可信度，从而为脉冲制剂体外释放的质量评价提供依据。第二部分硫酸沙丁胺醇脉冲释放微丸的研制及数学模拟1、选用硫酸沙丁胺醇为模型药物，制备脉冲微丸，考察各处方因素的影响，包括不同类型的包衣材料，不同类型的丸芯，丸芯的圆整度，丸芯的粒径，隔离层，增塑剂，不同产地的包衣材料，不同的包衣水平对于时滞和释放的影响。2、采用计算机辅助的影像分析法，分别用四种方法表示微丸的圆整度，结果表明对于脉冲释放微丸而言，要求微丸有较好的圆整度，其形状因子应该大于0.7时，才能得到较好的脉冲的释药曲线以及批内的均一性，从而为脉冲微丸圆整度的质量控制提供了量化的标准。3、在脉冲片剂的数学拟合的基础上，借用Fick’s第二扩散定律和片剂中的数据，分别采用两种方法来预测脉冲微丸的时滞，经过反复的实验和数学模拟，得到了适用于脉冲微丸预测时滞的经验校正因子，使得实验值与计算值有较好的吻合，从而可以将时滞的预测应用于脉冲微丸系统，拓展了该模型的应用范围。4、选用Beagle犬进行动物体内的药代动力学研究，对所得的血浓数据进行模型拟合研究，非隔室分析，药动学参数的计算，和相对生物利用度的计算。结果表明脉冲微丸的时滞约为3小时，达峰时间为6小时，相对生物利用度为105.8％，基本达到了预期的目的。第三部分葡萄糖敏感型水凝胶亚微粒的初步研究苯基硼酸基团具有多羟基结合特性，将胰岛素用多羟基化合物进行修饰后可以与硼酸基团结合，而葡萄糖本身则是具有多羟基的化合物，所以其可以与羟基化的胰岛素竞争将其替换从而降低葡萄糖浓度，达到调节胰岛素释放的目的。1、采用反相悬浮聚合法制备了普通水凝胶粒子，并采用反相微乳液聚合的方法制备了葡萄糖敏感型水凝胶亚微粒。2、制备了反相微乳液相图并考察了温度和单体浓度对微乳液相行为的影响，结果表明微乳的存在区域随着温度的增加而扩大，而不同单体的浓度对微乳液区域没有影响。对制得的纳米粒用质子相关光谱法和高倍显微镜分别测定其粒径，约为800nm，形状为球形。3、对二种粒子的葡萄糖结合特性进行了比较，结果表明，在同样的时间内，聚合物纳米粒对葡萄糖的结合量大于普通聚合物粒子，说明随着粒径的减少，结合的灵敏度提高，有助于以后对胰岛素的响应性。并且在葡萄糖浓度不同时，聚合物对于葡萄糖的结合量有明显不同，表明聚合物对于葡萄糖的结合具有一定的浓度依赖性，从而为体系的释放提供了浓度响应性。两种聚合物对于葡萄糖的响应性表明此系统将来可用于自调式胰岛素给药系统，并且亚微粒与普通粒子相比，具有较高的灵敏度。
论文目录:
中文摘要
英文摘要
前言
第1部分 茶碱脉冲释放片的研制和数学模拟
1 茶碱紫外测定方法的建立
1.1 仪器与药品
1.2 实验方法
1.3 实验结果
2 茶碱脉冲释放片的制备及各种处方因素的考察
2.1 材料与仪器
2.2 实验方法
2.2.1 片剂的制备
2.2.1.1 片心的制备
2.2.1.2 包衣片的制备
2.2.2 包衣片的扫描电镜照片
2.2.3 释放度的测定
2.2.4 不同的包衣材料对释放时滞和释放度的影响
2.2.5 不同崩解剂和包衣水平对释放时滞和释放度的影响
2.2.6 不同填充剂的影响
2.2.7 隔离层的影响
2.2.8 增塑剂的影响
2.2.9 包衣材料粘度的影响
2.3 结果与讨论
2.3.1 脉冲片剂断面的扫描电镜照片
2.3.2 不同包衣材料对释放时滞的影响
2.3.3 不同崩解剂和包衣水平对释放时滞的影响
2.3.4 片芯中填充剂对时滞和释放的影响
2.3.5 隔离层的作用
2.3.6 增塑剂的作用
2.3.7 基纤维素粘度的影响
2.3.8 释放度试验
3 负重情况下超级崩解剂膨胀性能的研究
3.1 材料与仪器
3.2 实验方法
3.2.1 测定装置
3.2.2 崩解剂片芯的制备
3.2.3 低负重情况下的膨胀性能的比较
3.2.4 高负重情况下的膨胀性能的比较
3.2.5 崩解剂用量对于膨胀性能的比较
3.2.6 粘合剂种类对于膨胀性能的比较
3.2.7 粘合剂种类对于膨胀性能的比较
3.3 结果与讨论
3.3.1 低负重下不同崩解剂片芯的膨胀百分率
3.3.2 高负重下不同崩解剂片芯的膨胀百分率
3.3.3 崩解剂用量对于片芯膨胀功的影响
3.3.4 不同的粘合剂对于片芯膨胀功的影响
4 薄膜力学特性的研究
4.1 仪器与药品
4.2 实验方法
4.2.1 游离膜的制备
4.2.2 膜的力学特性的测定
4.2.3 不同包衣材料的力学性能的比较
4.2.4 不同增塑剂对于膜力学特性的影响
4.2.5 不同增塑剂的用量对于膜力学特性的影响
4.2.6 不同粘度的EC的膜力学特性的比较
4.2.7 不同产地的EC膜的力学特性的比较
4.3、结果与讨论
4.3.1 不同包衣材料的力学性能的比较
4.3.2 不同增塑剂对于膜力学特性的影响
4.3.3 不同增塑剂的用量对于膜力学特性的影响
4.3.4 不同粘度的EC的膜力学特性的比较
4.3.5 不同产地的EC膜的力学特性的比较
5 脉冲片衣膜能否破裂的判据
5.1 膜的断裂伸长率与包衣片破裂时片芯的轴向伸长率的比较
5.2 不同厚度包衣膜的包衣片能否开裂的判据
5.3 不同包衣材料的包衣片开裂所需崩解剂用量的预测
5.4 实验验证
5.4.1 脉冲释放片的制备
5.4.2 释放度的测定结果的比较
5.4.3 讨论
6 茶碱脉冲释放片释放时滞的数学模拟
6.1 原理
6.1.1 Fick's扩散定律的描述和求解
6.1.2 Fick's扩散定律中的扩散系数的解析解
6.2 释放时滞的预测
6.2.1 采用模型1进行估算
6.2.2 采用模型2进行估算
6.3 实验方法
6.3.1 游离膜的研究
6.3.1.1 游离膜吸水量的测定
6.3.1.2 游离膜扩散系数的测定
6.3.2 素片扩散系数的测定
6.3.3 脉冲片的测定
6.3.3.1 包衣膜厚度的测定
6.3.3.2 爆破时滞的测定
6.3.3.3 脉冲片吸水量的测定
6.3.3.4 脉冲包衣片表观扩散系数的测定
6.4 结果与讨论
6.4.1 游离膜、包衣片和素片的扩散系数
6.4.2 采用模型1进行时滞的预测
6.4.3 采用模型2进行时滞的预测
6.4.4 两种模型的比较
7 包衣膜厚度与释放时滞之间的关系
7.1 包衣水平与包衣膜厚度之间的关系
7.2 衣膜厚度与释放时滞之间的关系
8 茶碱脉冲释放曲线的拟合和比较
8.1 基于ANOVA的比较法
8.1.1 描述性统计量
8.1.2 多元方差分析
8.1.3 单变量(time1,time2,time3)各种处方之间的方差分析
8.1.4 单变量(time1,time2,time3)各种处方之间的多重比较
8.2 模型拟合法
8.3 直接比较法
本章小结
参考文献
第2部分 硫酸沙丁胺醇脉冲释放微丸的研制和数学模拟
1 硫酸沙丁胺醇HPLC测定方法的建立
1 .1仪器与药品
1.2 实验方法
1.2.1 紫外吸收特征
1.2.2 色谱条件
1.2.3 标准曲线的制备
1.2.4 回收率实验
1.2.5 进样精密度
1.2.6 日间差的测定
1.2.7 含量测定方法
1.3 实验结果
2 硫酸沙丁胺醇脉冲释放微丸的制备及处方因素的考察
2.1 材料与仪器
2.2 实验方法
2.2.1 微丸的制备
2.2.1.1 空白丸心的制备
2.2.1.2 丸芯上药
2.2.1.3 微丸包衣
2.2.2 释放度的测定
2.2.3 不同类型的包衣材料的影响
2.2.4 不同类型丸芯的影响
2.2.5 丸芯圆整度对释放结果的影响
2.2.6 丸芯的粒径对释放结果的影响
2.2.7 离层的影响
2.2.8 增塑剂的影响
2.2.9 包衣材料粘度的影响
2.2.10 不同包衣水平对释放时滞和释放度的影响
2.3 结果与讨论
3 硫酸沙丁胺醇脉冲释放微丸释放时滞的预测
3.1 微丸的制备
3.2 释放时滞的测定
3.3 释放时滞的计算
3.3.1 方法一
3.3.1.1 进水量的计算
3.3.1.2 扩散系数的测定
3.3.1.3 计算结果与讨论
3.3.2 方法二
3.3.2.1 设计思路
3.3.2.2 微丸表面衣膜破裂时的内应力的计算
3.3.2.3 微丸表面衣膜的厚度与包衣片表面衣膜厚度的换算
3.3.2.4 进水量的计算
3.3.2.5 计算结果与讨论
3.3.2.6 修正值的结果与比较
4 硫酸沙丁胺醇脉冲释放微丸的药动学研究
4.1 仪器与材料
4.2 血样分析方法的建立
4.3 动物实验设计
4.4 结果与讨论
4.4.1 HPLC测定方法
4.4.2 血浓经时曲线
4.4.3 采用一室模型解析
4.4.4 采用复合模型解析
4.4.5 非隔室分析法
4.4.6 相对生物利用度的计算
4.4.7 统计分析
4.4.8 结论
小结
参考文献
第3部分 萄萄糖敏感型水凝胶纳米粒的研究
1 单体m-甲基丙烯酰胺基苯基硼酸的合成
1.1 试剂与仪器
1.2 反应原理
1.3 工艺过程
1.4 化合物表征
1.5 讨论
2 反相悬浮聚合法制备普通聚合物水凝胶粒子
2.1 试剂与仪器
2.2 反应原理
2.3 制备工艺
2.4 聚合物的表征
2.5 讨论
3 反相微乳液聚合法制备聚合物水凝胶纳米粒
3.1 实验部分
3.1.1 试剂与仪器
3.1.2 微乳液相图的制备
3.1.3 微乳液粘度的测定
3.1.4 微乳液聚合法制备水凝胶纳米粒
3.1.5 水凝胶纳米粒结构的鉴定
3.1.6 测定粒径和粒径分布
3.1.7 粒子大小的表征
3.2 结果和讨论
3.2.1 不同温度下的微乳液相行为的研究
3.2.2 单体浓度对微乳液相行为的影响
3.2.3 不同引发剂的作用
3.2.4 沉淀剂的选择
3.2.5 水凝胶亚微粒的IR表征
3.2.6 水凝胶亚微粒的DSC图谱
3.2.7 粒子大小和粒径分布
3.2.8 显微镜照片观察其大小和形态
4 两种聚合物对葡萄糖结合特性的比较
4.1 实验部分
4.1.1 试剂与材料
4.1.2 葡萄糖浓度的测定方法
4.1.3 葡萄糖浓度测定的标准曲线
4.1.4 葡萄糖结合量的测定方法
4.2 实验结果与讨论
本章小结
参考文献
全文总结与论文的创新点
发表文章目录
致谢
发布时间: 2006-12-14
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