1,3-二酮类及含磷类似物HIV-1整合酶抑制剂的设计与合成

论文摘要

人类免疫缺陷病毒HIV-1是引起艾滋病的病原体。在HIV-1病毒感染宿主细胞的过程中，整合酶（integraseenzyme）发挥了重要作用。由于它在人体内没有同源蛋白，药物作用时毒副作用相对较小，所以近年来成为了研究抗HIV-1药物的一个热门靶标。二酮酸类化合物显示出良好的整合酶抑制活性，其中S-1360是第一个进入临床阶段的化合物，随后因其代谢不稳定等原因退出临床。本工作基于S-1360的二酮酸等排体母核结构以及多羟基片段作为两个主要药效团，设计合成了一系列二酮酸类化合物。其中三唑环不仅是一个氢键供体，而且是结构骨架的连接片段。它的平面结构使得π电子和整合酶酶更容易相互作用。对苯环上多羟基的不同位点以及疏水片段苯环上卤素原子对活性的影响进行了研究。合成了未见报道的共28个新化合物。由Gilead公司研制的首个喹啉酮酸类化合物elvitegravir（GS-9137）进入三期临床。其中的喹啉酮酸基团对HIV-1整合酶具有药效作用。磷酰基是碳酰基的生物等排体，研究表明用磷酰基替代碳酰基，可以改善目标化合物的抗HIV-1活性。在3位取代基用磷酰基代替碳酰基，尝试合成含磷的喹啉酮酸类化合物。对合成路线进行了一些方法上得探索，最终合成了3个未见报道的新化合物。中间体及目标化合物经过1HNMR、13CNMR及ESI-MS确认。部分化合物的抗HIV生物活性正在测试中。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 目录
• 第1章 绪论
• 1.1 课题背景及研究意义
• 1.1.1 艾滋病及抗艾滋病药物的发展现状
• 1.1.2 HIV-1的病毒复制周期
• 1.1.3 HIV-1整合酶的结构及功能
• 1.2 HIV-1整合酶抑制剂的分类及研究进展
• 1.2.1 HIV-1整合酶抑制剂的作用方式
• 1.2.2 HIV整合酶抑制剂的分类及研究现状
• 1.3 本课题主要研究内容
• 第2章 含1,2,3-三唑环的β-二酮酸类衍生物的设计合成
• 2.1 先导化合物的设计思想
• 2.2 1,2,3-三唑环的β-二酮酸类衍生物的合成路线分析
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 中间体的合成方法研究
• 2.3.2 目标化合物的的结构鉴定
• 2.4 目标化合物物的活性测试
• 2.4.1 材料与试剂
• 2.4.2 活性测试方法
• 2.4.3 活性测试结果
• 2.5 实验部分
• 2.5.1 试剂及仪器
• 2.5.2 中间体的合成及结构表征
• 2.5.3 含甲氧基的1,3-二酮类化合物合成及结构表征
• 2.5.4 含羟基1,3-二酮类化合物的合成及结构表征
• 2.6 本章小结
• 第3章 喹啉酮酸类含磷类似物的设计合成
• 3.1 先导化合物的设计思想
• 3.2 喹啉酮酸类含磷类似物的合成路线分析
• 3.3 讨论
• 3.3.1 Gould-Jacobs反应
• 3.3.2 酯还原反应的总结
• 3.4 实验部分
• 3.4.1 试剂及仪器
• 3.4.2 化合物的合成及结构表征
• 3.5 本章小结
• 结论
• 参考文献
• 附录
• 攻读硕士学位期间所发表的学术论文
• 致谢