论文题目: 莫达非尼脉冲控释片的研究
论文类型: 硕士论文
论文专业: 药剂学
作者: 王爱华
导师: 郭涛
关键词: 莫达非尼,脉冲释放片,薄膜包衣法,闪烁显像示踪,药物动力学
文献来源: 沈阳药科大学
发表年度: 2005
论文摘要: 本文利用脉冲释药系统在时滞前不释药，而时滞后药物却能迅速完全释放的特点，将其作为中枢兴奋药莫达非尼的载体，制成莫达非尼脉冲控释片，以期对军事领域和社会部门产生一定的意义。建立了HPLC法用于莫达非尼脉冲控释片的含量测定、体外释放度测定及体内血药浓度测定。在处方前研究中，对药物的理化性质进行了考察，测得莫达非尼72h后在水、0.1mol／L盐酸、pH6.8磷酸盐缓冲液中的平衡溶解度分别为42.52、45.06、33.57μg／mL；高低两个浓度下测定的表观油水分配系数分别为47.47、50.58。主药与辅料的相互作用试验表明，药物与辅料具有良好的相容性。进行了大鼠在体肠吸收试验，结果表明：莫达非尼在小肠段吸收较好，在结肠段吸收较差，适于制成时滞2h的脉冲控释制剂。对影响药物释放的片芯辅料进行了考察，确定片芯处方为：羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、微晶纤维素（MCC）。对影响药物时滞和脉冲时间的包衣处方进行了考察，确定包衣处方为：Eudragit RS 100、Eudragit RL 100为包衣材料，丁二酸为致孔剂，柠檬酸三乙酯（TEC）为增塑剂，95％的乙醇为包衣溶剂，包衣液浓度为4％。通过正交试验设计，以药物释放10％的时间（时滞）和脉冲释药时间（药物释放10％到80％的时间）为评价指标，优化筛选出最佳包衣液处方。此外对影响药物释放的包衣工艺因素进行了考察。对制剂的稳定性考察结果表明，制剂在强光、高温、加速、留样试验中稳定性较好，但对高湿较为敏感。从时滞及脉冲释药时间两方面对脉冲释放片的释药机理进行了初步探讨。通过吸水实验考察了包衣膜厚度、致孔剂量、Eudragit RS与Eudragit RL比例对制剂吸水速率影响；用对数正态分布模型和威布尔分布模型对释药曲线进行了拟合；依据Hopfenberg、Ritger-Peppas方程对药物脉冲释药过程进行了研究，结果表明药物脉冲释药符合扩散与溶蚀相结合的混合控制机制。利用γ-闪烁显像示踪技术对脉冲释放片在人体内转运及崩解释药行为进行了考察，结果显示包衣片在回盲部完全溶散，体内过程具有脉冲释药特征。以普通片为对照，研究了脉冲释放片在家犬体内的药物动力学。结果表明：脉冲释放片的脉冲控释片的Tmax为6 h，Cmax为3.643μg／mL，延迟释放时间Tlag约为2.5 h，脉冲释药时间约为2 h，相对生物利用度为95.78％，体外释药与体内吸收具有较好的相关性。
论文目录:
中文摘要
英文摘要
前言
第一章 莫达非尼体内外分析方法的建立及理化性质的研究
一 仪器和试药
二 方法和结果
1 体外分析方法的建立
1.1 含量测定方法的建立
1.2 释放度测定方法的建立
2 体内分析方法的建立
2.1 色谱条件
2.2 莫达非尼储备液的配制
2.3 血浆样品的处理
2.4 分离度和专属性
2.5 标准曲线的制备
2.6 方法学验证
3 理化性质的研究
3.1 平衡溶解度的测定
3.2 油水分配系数的测定
3.3 主药与辅料相互作用
三 讨论和小结
第二章 莫达非尼大鼠在体肠吸收研究
一 仪器和试药
二 方法和结果
1 分析方法的建立
1.1 肠循环液中酚红含量的测定
1.2 循环液中莫达非尼的含量测定
2 大鼠肠吸收的研究
3 数据处理方法
4 实验结果
4.1 不同药物浓度对肠吸收的影响
4.2 介质pH值对吸收的影响
4.3 不同肠段药物吸收能力的比较
三 讨论与小结
第三章 莫达非尼脉冲控释片处方工艺研究
一 仪器和试药
二 片芯的制备
1 片芯处方的考察
1.1 崩解剂种类的选择
1.2 崩解剂剂量的确定
1.3 填充剂的选择
1.4 粘合剂的选择
1.5 最终片芯处方
1.6 冲模的选取
2 制备工艺
三 包衣液处方的考察
1 包衣液处方设计
1.1 包衣材料的选择
1.2 包衣液处方因素的考察
2 包衣液处方优化
3 包衣锅转数
4 最终包衣液处方及包衣工艺
5 批间重现性
四 初步稳定性考察
1 考察项目
2 影响因素试验
3 加速及留样试验
五 讨论和小结
第四章 莫达非尼脉冲控释片释药机理研究
一 仪器和试药
二 方法与结果
1 释药初期的时滞
1.1 吸水试验
1.2 因素考察
2 释放条件对脉冲释药的影响
3 释药动力学方程拟合
3.1 对脉冲释药过程的拟合
3.2 对释药全过程的拟合
4 脉冲释放片释药过程示意图
5 电镜扫描
三 讨论和小结
第五章 莫达非尼脉冲控释片在人体内γ-闪烁显像示踪研究
一 仪器和试药
二 实验方法
1 受试者
2 制剂中示踪剂的加入
3 体外溶出实验
4 体内观察方法
三 结果
四 讨论和小结
第六章 莫达非尼脉冲控释片家犬体内药动学研究
一 仪器和试药
二 家犬体内药动学研究
1 实验方法
2 实验结果
3 结果处理
3.1 药动学参数计算
3.2 对药动学数据进行方差分析
3.3 用3P97药物动力学程序处理血药浓度数据
3.4 相对生物利用度
3.5 体内外相关性
三 讨论和小结
全文结论
参考文献
致谢
发布时间: 2006-12-14
参考文献
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