论文摘要
随慢性心力衰竭（chronic heart failure, CHF）患者数量逐渐增加，慢性心力衰竭急性失代偿（acute decompensated heart failure, ADHF）和急性心力衰竭发作，业已成为心衰患者住院的主因，而且几乎2/3的病例是由于ADHF所致。在我国的调查中显示：导致ADHF最常见的诱因是感染。而老年患者以革兰氏阴性菌感染为主，其细胞壁中的脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）起关键作用。故本实验拟用LPS诱导慢性心衰小鼠建立ADHF模型，探讨炎性细胞因子及信号通路分子在ADHF中的相互关系。近来研究证实，促红细胞生成素能通过特定靶向NF- B激活炎症途径降低致病细菌引起全身性感染的能力，对心、脑等脏器有明显的保护作用。本研究拟观察EPO在ADHF阶段是否有保护作用，初步分析其作用的分子基础。实验分为两步进行，第一步：用阿霉素（doxorubicin, DOX）腹腔注射建立CHF模型，再腹腔注射LPS诱导建立ADHF模型观察全身炎症与信号通路分子变化，将50只雄性C57Bl/6小鼠随机分为Nor组、Dox组、D&L组、Lps组。给予Dox组、D&L组腹腔注射DOX，每次5 mg·kg-1，1周1次，共6w，累积总剂量30 mg·kg-1建立CHF小鼠模型，第7周给予Lps组、D&L组腹腔注射LPS 5mg·kg-1，建立ADHF模型；一周后进行心脏超声检查、ELISA法测定血浆中IL-6含量、免疫组织化学分析心肌组织切片中的p-STAT3、Bcl-2、Bax蛋白表达，并用Image ProPlus 6.0图像分析系统将图片转为定量数据，然后做统计学分析。第二步：用上述方法建立ADHF模型后，再腹腔注射促红细胞生成素（erythropoietin, EPO），观察EPO在ADHF阶段是否有保护作用，初步分析其作用的全身炎症与信号通路分子改变。将50只C57Bl/6小鼠随机分为Nor组、Dox组、D&L组、D&E组和DLE组，每组10只。用上述方式建立ADHF模型，第7周给予D&L组和DLE组注射LPS，同时给予D&E和DLE组腹腔注射单剂EPO 5 000 iu·kg-1。观察1周后，第8周行心脏超声检查、ELISA法测定血浆中白介素-6（IL-6）和脑钠肽（BNP）含量、心重指数、免疫组织化学分析心肌组织切片中的p-STAT3、Bcl-2、Bax蛋白表达，并用Image ProPlus 6.0图像分析系统将图片转为定量数据，然后做统计学分析。经上述过程得出以下试验结果，第一部分：与Nor组相比较，Dox组小鼠舒张期左室后壁厚度（posterior left ventricular wall, PWTd）、左室收缩末内径（left ventricular end systolic dimension, LVESd）明显升高，左室舒张末内径（left ventricular end diastolic dimension, LVEDd）和短轴缩短率（shortening fraction, FS）明显下降。与Dox组相比较，D&L组LVEDd和LVESd显著升高，而PWTd和FS显著降低，提示心脏体积扩大，心室壁厚度减少，收缩功能受损；而Nor组与Lps组，上述各指标无统计学差异；Dox与Lps组之间血浆IL-6水平无显著差异；Dox、Lps组血浆IL-6水平显著高于Nor组（P＜0.01）；D&L组血浆IL-6水平显著高于Dox组（P<0.01）；与Nor组比较，Lps组Bax、Bcl-2与p-STAT3表达增加（P＜0.05），Dox组p-STAT3、Bcl-2与Bax表达显著增加（P＜0.05）且Bcl-2表达量较Bax增加明显，D&L组较Dox组，Bax表达显著增加（P＜0.05），Bcl-2、p-STAT3降低表达减低（P＜0.05）。第二部分：与D&L组相比，DLE组小鼠给予EPO处理后心室壁厚度、FS也明显增高（P<0.01）；DLE组血浆IL-6水平较D&L组无显著变化，DLE组血浆BNP水平较D&L组显著降低（P＜0.05）；DLE组较D&L组Bcl-2和p-STAT3明显增加（P＜0.05），Bax明显降低（P＜0.05）。从第一部分实验可见，注射LPS刺激慢性心衰小鼠后，心肌舒张功能和收缩功能减退，成功建立ADHF模型，而ADHF小鼠血浆中IL-6明显增加，Bcl-2所占比例减少，Bax高出Bcl-2两倍，p-STAT3表达减少，心肌细胞由肥厚转向凋亡。由此可见：心肌细胞JAK-STAT信号通路及其细胞因子信号抑制因子平衡被打乱，导致促心肌凋亡基因表达增加，促进心肌细胞凋亡。而第二部分，向CHF小鼠注射EPO后血浆中炎性因子减少、心肌细胞倾向肥大、心收缩和舒张功能得到明显改善；而向ADHF小鼠注射EPO后心室壁厚度增加、FS值升高，BNP下降,Bax蛋白表达减少,Bcl-2蛋白表达增加,STAT3活化水平升高,却对血浆中IL-6蛋白表达改变不明显,由此推测,EPO可能促使p-STAT3显著增加与细胞因子信号抑制因子建立新的平衡,从而抑制心肌细胞凋亡,对ADHF起到良好的保护作用。
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