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5-溴代-1，4-取代-1，2，3-三氮唑的合成方法学研究及其在cADPR类似物结构片段合成中的应用

2020-12-17阅读(115)

5-溴代-1，4-取代-1，2，3-三氮唑的合成方法学研究及其在cADPR类似物结构片段合成中的应用

论文摘要

点击化学（Click chemistry）是新近提出的一种方便快捷的合成结构多样性化合物的新的合成理念和研究热点。一价铜催化的末端炔和有机叠氮化合发生的1,3-偶极环加成反应（CuAAC）是目前应用最为广泛的Click反应。作为Click反应的产物,1,4-取代-1,2,3-三氮唑能够有效的模拟酰胺键、五员含氮杂环等的结构和功能,是这类药效团的良好的生物电子体。研究表明,很多含1,2,3-三氮唑结构的化合物具有抗癌、抗病毒和抗艾滋病等良好的生物活性。将4-酰胺基-1,2,3-三氮唑作为嘌呤碱基的结构模拟物合成的新型环腺苷二磷酸核糖（cADPR）类似物cTDPRE具有良好的细胞膜透性和钙离子释放活性,在cTDPRE三氮唑碱基上引入溴原子有望进一步提高这类化合物的钙释放活性,合成一类新型结构的信号研究的工具药物。合成结构多样性的5-取代-1,2,3-三氮唑是进一步研究含三氮唑药物构效关系、提高含三氮唑化合物生物活性的重要途径之一。传统的Click化学能够高效的合成1,4-取代-1,2,3-三氮唑,但是如何高效的合成结构多样性的5-取代-1,2,3-三氮唑,尤其是如何方便快捷的合成5-溴代-1,2,3-三氮唑仍然是目前合成方法学研究的一个具有挑战性的难题。鉴于此,本论文首先开展了5-溴代-1,4-取代-1,2,3-三氮唑的合成方法学研究,并在所建立的合成5-溴代-1,4-取代-1,2,3-三氮唑方法的基础上,设计并合成了包含5-溴代-4-酰胺基-1,2,3-三氮唑碱基的cADPR类似物的结构片段。本论文的具体研究内容包括:1.在实验室原有的基础上,将CuX-Oxidant体系应用于5-溴代-1,4-取代-1,2,3-三氮唑的合成研究发现:使用CuX-NCS反应体系,以末端炔和有机叠氮为底物,能够高效快捷地合成5-溴代-1,4-取代-1,2,3-三氮唑化合物。该方法具有反应条件温和、满足底物结构多样性等诸多优点,并可有效的应用于糖及天然产物类似物的设计合成中。2.在探索合成5-氯代-1,4-取代-1,2,3-三氮唑的过程中,我们不使用氧化剂,以CuCl-NBS为媒介,也可以在温和的条件下合成5-溴代-1,4-取代-1,2,3-三氮唑。3.在建立了合成5-Br-1,4-取代-1,2,3-三氮唑的方法后,我们将该方法应用5-溴代-4-酰胺基-1,2,3-三氮唑碱基的新型cADPR结构类似物的合成中。目前,我们已经得到了三氮唑修饰后的cADPR类似物前体,焦磷酸键的构建还正在探索中。

论文目录

  • 摘要
  • ABSTRACT
  • 目录
  • 引言
  • 第一章 文献综述
  • 1.1 Click 化学
  • 1.2 1,2,3-三氮唑的合成方法研究进展
  • 1.2.1 1,4-取代-1,2,3-三氮唑和1,5-取代-1,2,3-三氮唑的合成
  • 1.2.2 1,4,5-三取代-1,2,3-三氮唑的合成
  • 1.3 cADPR 类似物的合成与应用
  • 1.3.1 酶法或化学-酶法合成cADPR 类似物
  • 1.3.2 化学合成cADPR 类似物
  • 1.3.3 cADPR 类似物的钙释放活性研究
  • 第二章 CuBr-NCS 反应体系中5-溴代-1,2,3-三氮唑的合成和机理探讨
  • 2.1 实验设计思想
  • 2.2 前言
  • 2.3 实验设计
  • 2.4 实验部分
  • 2.4.1 反应条件的优化
  • 2.4.2 CuBr-NCS 作用下合成5-Br-1,4-取代-1,2,3-三氮唑
  • 2.5 化合物的图谱数据
  • 第三章 CuCl-NBS 反应体系中5-溴代-1,2,3-三氮唑的合成和机理探讨
  • 3.1 前言
  • 3.2 实验部分
  • 3.2.1 尝试在不同反应体系下合成5-氯代-1,2,3-三氮唑
  • 3.2.2 CuCl-NBS 反应体系中合成5-Br-1,4-取代-1,2,3-三氮唑
  • 第四章 含5-溴代-4-酰胺基-1,2,3-三氮唑碱基的cADPR 类似物设计合成
  • 4.1 工作背景
  • 4.2 化合物的结构设计
  • 4.3 逆合成分析
  • 4.4 实验部分
  • 4.4.1 1-N3-2,3-O-丙叉核糖的合成
  • 4.4.2 2-（丙炔酰胺乙氧基）乙基苯甲酸酯的合成
  • 4.4.3 N-[（苯甲酸酯）乙氧基乙基]-2’,3’-O-亚异丙基-5-溴-1,2,3-三氮唑-4-酰氨基-1-β-D-呋喃核糖和 N-[（苯甲酸酯）乙氧基乙基]-2’,3’-O-亚异丙基-1,2,3-三氮唑-4-酰氨基-1-β-D-呋喃核糖合成
  • 4.5 结果和讨论
  • 3-2,3-O-丙叉核糖的合成'>4.5.1 1-N3-2,3-O-丙叉核糖的合成
  • 4.5.2 2-（丙炔酰胺乙氧基）乙基苯甲酸酯的合成
  • 4.5.3 N-[（苯甲酸酯）乙氧基乙基]-2’,3’-O-亚异丙基-5-溴-1,2,3-三氮唑-4-酰氨基-1-β-D-呋喃核糖合成及其在cADPR 类似物合成中的探索
  • 4.6 化合物的图谱数据
  • 结论与展望
  • 参考文献
  • 图谱数据
  • 致谢
  • 攻读学位期间的科研成果

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