阿雷地平的合成研究

论文摘要

阿雷地平是第一个具有24小时持续降压效果的第三代1,4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂,具有L型和T型钙通道阻滞作用。该药是由日本大鹏药品工业株式会社和美国施贵宝公司联合开发,于1996年在日本首次上市。阿雷地平是一种高效、安全的新型降压药,用于治疗原发性高血压、高血压合并的冠心病以及心绞痛患者。由于该药作用起效慢但药效持久,能有效改善患者的脑血流量,特别适用于老年性高血压,因此有望成为临床治疗高血压的理想药物。根据国内外文献报道,阿雷地平的合成路线可以分为主链和侧链两部分。侧链以丙炔醇和乙二醇为起始原料,加成后与双乙烯酮反应,再经胺化得到3-氨基-2-丁烯酸2,2-亚乙二氧基丙酯。主链以邻硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯为起始原料,缩合后得到2-（2-硝基亚苄基）-3-氧代丁酸甲酯,与3-氨基-2-丁烯酸2,2-亚乙二氧基丙酯经环合,再水解制得浅黄色粉末状的阿雷地平。反应的最终产物经检测纯度达99%以上,化学结构通过元素分析、IR、UV、NMR、MS等方法确认,并与日本大鹏药品工业株式会社生产的颗粒剂提取品进行对比。从简化操作过程和提高产物收率等方面,对各步反应都进行了优化,确定了最佳的工艺条件。丙炔醇和乙二醇加成反应的最佳分子摩尔比为1:1.1,以对甲苯磺酸代替三氯化硼作催化剂,保持温度在35℃时将丙炔醇滴加到乙二醇中,最佳反应时间2h;双乙烯酮的酯化反应以氯仿为溶剂,反应温度控制在80～85℃,最佳反应时间3h;胺化反应在通入氨气3h后,在0～5℃下继续密闭24h后反应完全;邻硝基苯甲醛的缩合反应是在20℃下反应24h,以异丙醇为溶剂,三氯氧磷为催化剂,没有使用一类毒性溶媒苯;2-（2-硝基亚苄基）-3-氧代丁酸甲酯和3-氨基-2-丁烯酸2,2-亚乙二氧基丙酯的环合反应的最佳摩尔比为1:1.1;水解反应以盐酸-乙醇为溶剂,可以对反应母液中的样品进行回收利用。本研究还对合成过程中的中间体酯化物、胺化物、缩合物和环合物进行了质量研究,确定出了合理有效的质量控制方法。此合成方法原料转化率高、副产物少,合成路线总收率达到34%,高于目前文献报道17%的收率。没有采用毒性溶剂,并且对溶剂进行回收重复利用,未采用柱色谱分离的精制方法,工艺易于操作,适于工业化生产。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 文献综述
• 1.1 高血压病概述及分类
• 1.2 高血压病的研究进展
• 1.2.1 高血压病的流行现状
• 1.2.2 高血压治疗近展
• 1.3 钙通道阻滞剂的研究现状
• 1.3.1 钙通道阻滞剂的分类
• 1.3.2 二氢吡啶类药物的分类
• 1.3.3 钙通道阻滞剂的作用方式
• 1.3.4 钙通道阻滞剂的药理作用
• 1.4 钙通道阻滞剂——阿雷地平
• 1.5 阿雷地平的药代和药理作用
• 1.5.1 阿雷地平的药物代谢动力学
• 1.5.2 阿雷地平的药理学
• 1.6 阿雷地平的毒理和临床应用
• 1.6.1 阿雷地平的毒理学
• 1.6.2 阿雷地平的临床研究
• 第二章 实验方案
• 2.1 阿雷地平的文献合成方法
• 2.2 阿雷地平的合成路线
• 2.3 阿雷地平的工艺路线
• 2.3.1 主链的工艺路线
• 2.3.2 侧链的工艺路线
• 第三章 实验部分
• 3.1 主要原料及仪器
• 3.1.1 主要原料和试剂
• 3.1.2 主要检测仪器
• 3.2 2,2-亚乙二氧基丙醇制备
• 3.2.1 文献合成
• 3.2.2 实验操作
• 3.3 乙酰乙酸 2,2-亚乙二氧基丙酯制备（酯化）
• 3.3.1 文献合成
• 3.3.2 实验操作
• 3.4 3-氨基-2-丁烯酸-2,2-亚乙二氧基丙酯制备（胺化）
• 3.4.1 文献合成
• 3.4.2 实验操作
• 3.5 2-（2-硝基亚苄基）-3-氧代丁酸甲酯制备（缩合）
• 3.5.1 文献合成
• 3.5.2 实验操作
• 3.6 阿雷地平中间体的制备（环合）
• 3.6.1 文献合成
• 3.6.2 实验操作
• 3.7 阿雷地平的制备
• 3.7.1 文献合成
• 3.7.2 实验操作
• 第四章 实验结果与讨论
• 4.1 2,2-亚乙二氧基丙醇制备
• 4.1.1 催化剂的影响
• 4.1.2 反应时间的影响
• 4.1.3 原料配比的影响
• 4.2 乙酰乙酸 2,2-亚乙二氧基丙酯制备（酯化）
• 4.2.1 反应机理
• 4.2.2 溶剂的影响
• 4.2.3 反应温度的影响
• 4.2.4 反应时间的影响
• 4.2.5 酯化物的检测
• 4.3 3-氨基-2-丁烯酸-2,2-亚乙二氧基丙酯制备（胺化）
• 4.3.1 反应机理
• 4.3.2 通入氨气时间的影响
• 4.3.3 胺化物的检测
• 4.4 2-（2-硝基亚苄基）-3-氧代丁酸甲酯制备（缩合）
• 4.4.1 反应机理
• 4.4.2 溶剂的影响
• 4.4.3 催化剂的影响
• 4.4.4 缩合物的检测
• 4.5 阿雷地平中间体的制备（环合）
• 4.5.1 反应机理
• 4.5.2 原料配比的影响
• 4.5.3 环合物的检测
• 4.6 阿雷地平的结构表征
• 4.6.1 样品检测
• 第五章 总结
• 参考文献
• 发表论文和科研情况说明
• 致谢
• 附录