佐米曲普坦的药代动力学研究

论文题目: 佐米曲普坦的药代动力学研究

论文类型: 硕士论文

论文专业: 中药学

作者: 姚金成

导师: 瞿延晖

关键词: 佐米曲普坦,药代动力学,复方丹参片,氟伏沙明,药物相互作用,生物利用度,液质联用

文献来源: 湖南中医药大学

发表年度: 2005

论文摘要: 第一部分佐米曲普坦在大鼠体内的药代动力学及复方丹参片、氟伏沙明对其药代动力学的影响目的研究佐米曲普坦在大鼠体内的药代动力学及复方丹参片、氟伏沙明对其药代动力学的影响。方法30只SD大鼠,平均体重（271.38±8.62）g,按照完全随机的原则等分成3组（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组,每组10只）,即:单用佐米曲普坦组、佐米曲普坦+复方丹参片组、佐米曲普坦+氟伏沙明组。单用佐米曲普坦组给大鼠灌胃佐米曲普坦5.0mg.kg-1.d-1,于给药前及给药后0.33、0.67、1、2、3、4、6、8、12、16、24h尾静脉取血,用HPLC-MS法测佐米曲普坦血药浓度;佐米曲普坦+复方丹参片组,给大鼠灌胃复方丹参片270mg-1.kg-1.d-1,连续7d,第8d在给大鼠灌胃复方丹参片2h后,再给大鼠灌胃佐米曲普坦5.0mg.kg-1.d-1,给药后按相同的时点采血并测佐米曲普坦血药浓度;佐米曲普坦+氟伏沙明组,给大鼠灌胃氟伏沙明10mg-1.kg-1.d-1,连续6d,第7d在给大鼠灌胃氟伏沙明的同时灌胃佐米曲普坦5.0mg.kg-1.d-1,给药后按相同的时点采血并测佐米曲普坦血药浓度,以“3P97”药动学程序拟合药动学参数。结果佐米曲普坦的血药浓度时间曲线符合口服吸收有滞后时间的二房室模型;合用复方丹参片后,佐米曲普坦各时点的平均血药浓度下降,药动学参数Cmax、AUC0-24、Tmax、V、Cl和单用佐米曲普坦组比较,有显著性差异（p＜0.05）,Cmax由（550.01±15.09）ng.mL-1降低到（501.78±2.64）ng.mL-1,AUC0-24由（3209.62±88.11）ng.mL-1.h降低到（2793.89±41.97）ng.mL-1.h,Tmax由（1.70±0.03）h增加到（1.85±0.11）h,V由（1.46±0.16）L增加到（1.65±0.09）L、Cl由（0.50±0.01）L.h-1增加到（0.57±0.01）L.h-1;合用氟伏沙明后,佐米曲普坦各时点的平均血药浓度升高,药动学参数Cmax、AUC0-24、T1/2β、Tmax、Cl和单用佐米曲普坦组比较,有显著性差异（p＜0.01）,Cmax由（550.01±15.09）ng.mL-1增加到(620.16±16.42ng.mL-1),AUC0-24由（3209.62±88.11）ng.mL-1.h增加到（3641.78±305.53）ng.mL-1.h,T1/2β由（5.52±1.23）h增加到（7.63±238）h,Tmax由（1.70±0.03）h降低到（1.49±0.12）h,Cl由（0.50±0.01）L.h-1降低到（0.42±0.01）L.h-1。结论合用复方丹参片后,佐米曲普坦各时点的平均血药浓度下降,提示复方丹参片可能诱导佐米曲普坦体内代谢;氟伏沙明能明显抑制佐米曲普坦在体内代谢,CYP1A2可能是催化佐米曲普坦在体内代谢的主要氧化酶之一;佐米曲普坦与涉及CYP1A2的药物合用时应注意密切观察,趋利避害。第二部分佐米曲普坦人体药代动力学和相对生物利用度的研究目的建立人血浆中佐米曲普坦血药浓度的高效液相色谱-质谱（HPLC-MS）联用测定方法,研究佐米曲普坦在中国健康志愿者体内药代动力学和相对生物利用度。方法20名健康男性志愿者,随机等分成两组,采用两制剂双周期交叉试验设计,志愿者单剂量口服5mg佐米曲普坦片实验制剂或参比制剂,服药前取空白血样（0h）和服药后0.33、0.67、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、16、24h取静脉血5mL,分离得到血浆,采用HPLC-MS法测定佐米曲普坦血药浓度,以“3P97”药动学程序拟合药动学参数,以双单侧t检验进行生物等效性判定。结果受试制剂和参比制剂的血药浓度时间曲线符合口服吸收有滞后时间的二房室模型,受试制剂和参比制剂的主要药代动力学参数Cmax、Tmax、AUC0-24、T1/2β、V、Cl分别为（11.38±3.06）ng.mL-1and（11.33±3.16）ng.mL-1、（2.0±0.49）h and（1.98±0.50）h、（57.35±12.38）ng.mL-1.h and（56.27±11.55）ng.mL-1.h、（3.51±0.97）h and（3.36±0.89）h、（283.00±85.38）L and（305.7±90.79）L、（84.34±19.82）L.h-1and（89.79±18.93）L.h-1,相对生物利用度为102.7±15.4%。结论本方法操作便捷,灵敏度高,为其血药浓度测定及药代动力学研究提供了方法学基础。实验受试制剂和参比制剂的主要药代动力学参数之间无显著性差异,两种片剂为生物等效制剂。

论文目录:

中文摘要

ABSTRACT

前言

实验部分

第一部分 佐米曲普坦在大鼠体内的药代动力学及复方丹参片、氟伏沙明对其药代动力学的影响

1 材料和方法

1.1 仪器和试剂

1.2 动物及给药方法

1.3 血药浓度的测定

1.3.1 色谱条件

1.3.2 样品处理程序

1.4 样品分析方法学的考察

1.4.1 HPLC/MS图

1.4.2 血浆样品稳定性的考察

1.4.3 单用佐米曲普坦组标准曲线的制备、回收率及精密度

1.4.4 合用复方丹参片组标准曲线的制备、回收率及精密度

1.4.5 合用氟伏沙明组标准曲线的制备、回收率及精密度

1.4.6 萃取回收率实验

1.4.7 数据及统计学分析

2 结果

第二部分 佐米曲普坦人体药代动力学和相对生物利用度的研究

1 材料和方法

1.1 仪器和试剂

1.2 色谱条件

1.3 血药浓度测定方法

1.3.1 标准溶液的配制

1.3.2 样品处理程序

1.4 样品分析方法学的考察

1.4.1 标准曲线的制备

1.4.2 HPLC/MS图

1.4.3 回收率及精密度

1.4.4 萃取回收率实验

1.5 药代动力学及生物利用度研究方法

1.5.1 受试者选择

1.5.2 试验设计

1.5.3 给药剂量

1.5.4 采血时间设计

1.6 数据处理与统计分析

1.6.1 药代动力学参数的求算

1.6.2 统计分析

2 结果

2.1 药代动力学研究结果

2.2 生物等效性评价结果

2.2.1 方差分析结果

2.2.2 在方差分析的基础上进行双单侧t检验结果

2.2.3 T_(max)采用非参数检验法的秩和检验

第三部分 讨论与结论

3.1 第一部分动物(大鼠)实验讨论

3.2 第二部分人体实验讨论

3.2.1 药代动力学研究与合理用药

3.2.2 生物利用度和生物等效性及统计分析

3.2.3 测定方法学及药代动力学结果

3.3 结论

致谢

附录

佐米曲普坦的研究概述

参考文献

硕士研究生在读期间完成工作及论文情况

发布时间: 2009-10-21

参考文献

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