论文摘要
阿尔茨海默氏症（AD）,又称为早老性痴呆病,是一种中枢神经系统退行性疾病,以认知能力的丧失,严重的行为异常为特征,最终可以导致死亡。目前已经成为继心脏病、癌症、中风之后的老年人第四大杀手,严重危害着人类健康。临床上使用的治疗AD的药物以乙酰胆碱酯酶抑制剂为主,近年来研究发现,乙酰胆碱酯酶抑制剂不仅具有抑制乙酰胆碱酯酶水解的作用,而且还可以通过酶外周位点抑制淀粉样肽的聚集,起到保护神经细胞的作用。因此近年来,新型AChE抑制剂的研究一直是治疗AD的药物的热点。本课题的工作主要分为两大部分:一是对本课题组曾得到的一个茚酮类AChE抑制剂5,6-二甲氧基-2-（4-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基）-1-茚酮进行了多方面的结构改造:根据分子对接研究结果,通过延长中部苯环与叔胺基团之间连接链,或者用=CH2-NH代替茚酮与苯环之间的氧从而增加分子的长度;在苯环与叔胺基团之间的连接链上引入羰基以增加与酶的氨基酸残基的相互作用;用苯乙酮和他克林代替茚酮部分等,以得到能同时和酶的外周位点和中心催化位点结合的双重抑制剂。根据上述设计思想,设计了原料易得、操作简便、收率较高的合成路线,共合成了35个茚酮类衍生物,7个苯乙酮类衍生物和8个他克林类衍生物,所有目标化合物的结构经1H NMR、IR、ESI-MS确证。对目标化合物进行了体外抑制胆碱酯酶试验,大部分化合物对鼠AChE和人AChE均有较强的抑制活性,而对BuChE抑制活性较弱,提示它们有较强的选择性,其中4个化合物抑制鼠AChE的IC50在0.78-10 nmol/L之间,活性最好的化合物的IC50达0.78nmol/L。发现该类化合物的构效关系如下:苯环与叔胺之间连接链的长度对化合物的活性有显著影响,连接链为1-4个亚甲基的化合物中,含CH2CH2结构单元的化合物活性最高;连接链含羰基的化合物中,具有COCH2CH2结构单元的化合物活性最高;与烷烃类连接链比较,插入羰基对活性具有重要作用;连接链位于苯环对位的化合物活性高于连接链位于苯环间位的化合物;苯胺亚甲基类化合物普遍具有较强的AChE抑制活性。为了更好的了解该类化合物与AChE的作用模式,对代表化合物进行了分子对接研究,结果表明该化合物可分别与AChE的外周位点,中心催化位点以及芳香峡谷中部的多个氨基酸残基发生作用。用MTT法测试了代表化合物2-67对抗H2O2导致的细胞存活率下降的影响,结果表明,该化合物在浓度为0.01,0.1,0.5μM时,均表现出明显的神经细胞保护作用。本课题的第二部分根据多奈哌齐分子中的苄基哌啶部分结合于AChE的中心催化位点,而茚酮部分结合于AChE的外周位点这一特征,利用药效团迁移、杂合原理,用类黄酮骨架替代茚酮,并将类黄酮的骨架结构与苄基哌啶部分相结合,设计了一系列类黄酮.苄基哌啶杂合体。通过文献调研,选择了相应的合成路线,分别合成了黄烷酮,黄酮,异黄酮和查耳酮类衍生物共21个,所有目标化合物的结构经1H NMR、IR、ESI-MS确证。对该系列化合物进行了AChE抑制活性测试,结果表明,大部分化合物具有中等强度的AChE抑制活性,其中异黄酮类化合物活性最好,连接链为氧原子的化合物活性高于连接链为亚甲氧基的化合物;苄基哌啶位于类黄酮B环对位的化合物活性高于位于间位的化合物。该系列中活性最好的化合物IC50为93nmol/L。对它的分子对接研究表明,该化合物中苄基哌啶部分作用于酶的中心位点,而异黄酮片断则与酶的外周位点结合,与设计思想基本符合。
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