论文摘要
研究背景近年来发达国家和发展中国家都面临着肥胖症患者增多的严峻形势,肥胖症已经成为世界范围的流行病,如果不及时有效地控制,将成为严重的健康问题。现在已开发上市的减肥药主要有以下两类:一是食欲抑制剂,这类药主要是通过调节下丘脑的摄食中枢使人们产生厌食症状以减少对食物的摄入,如芬氟拉明（fenfluramine）和西布曲明（sibutramine）等。由于食物含有很多其他机体必需的营养成份,长期禁食对机体必将产生非常严重的后果,加上芬氟拉明及右旋芬氟拉明对心脏瓣膜的损伤,目前该药已于1997年被FDA禁止使用;西布曲明也因为口干,头痛,心悸,血压升高等不良反应,其应用受到很大限制。二是脂质吸收抑制剂,如奥利司他（Orlistat）,通过抑制肠道的脂肪酶使脂质在肠道的吸收减少,长期使用可引起体内脂溶性维生素等物质的缺乏,并由于有致结肠癌危险,美国消费者组织要求奥利司他撤出市场。目前,β3-AR（β3 adrenergic receptor）激动剂作为减肥药的开发引起众多科学家的关注,选择性β3-AR激动剂通过激动β3-AR,促进脂肪分解,使体内多余的能量用于产热,尤其是高选择性的β3-AR激动剂,既能达到减肥目的,又很少有激动β1和β2-AR后引起的不良反应。倍他福林作为一种潜在的β3-AR激动剂,目前尚未见相关的在体动物减肥实验的报道。目的研究倍他福林对营养性肥胖大鼠的减肥作用,探讨其可能的作用机制,并了解其可能的心血管副作用,为新型减肥药-β3肾上腺素能受体激动剂的进一步开发研究提供实验依据。方法1倍他福林对营养性肥胖大鼠的减肥作用实验用刚断乳的雌、雄Wistar大鼠,空白组给予基础饲料,模型组给予营养饲料。造模7周后,设空白组、模型组、倍他福林低、中、高剂量组及阳性对照组。低、中、高剂量组分别灌胃给予倍他福林10、30、90 mg/kg/d,阳性对照组灌胃给予西布曲明4 mg/kg/d,空白组和模型组均灌胃给予等容积的生理盐水,连续7周。给药期间每周测量体重,7周后处死大鼠,检测脂肪重量、镜下脂肪细胞面积和个数,并测定血糖和血脂水平等指标。2倍他福林对在体大鼠脂肪分解作用及心血管效应实验用雄性Wistar大鼠,设为空白对照组（等容积生理盐水0.2ml/min）、阳性对照组（异丙肾上腺素,0.01 mg/kg/min）、倍他福林低剂量组（0.1 mg/kg/min）和高剂量组（1 mg/kg/min）。将大鼠用3%戊巴比妥钠麻醉,分离颈总动脉插管,连接压力换能器,再与多道生理信号采集仪连接,用于测量血压和心率变化;分离股静脉,用头皮针直接穿刺静脉,固定,用于静脉输注待测药和取静脉血。输注待测药前记录收缩压、舒张压、平均动脉压和心率;通过股静脉用微量泵输注待测药10 min,药物输注结束后记录血压和心率,然后立即从股静脉取血,测定血清游离脂肪酸水平,取血后取附睾周围脂肪组织,测定脂肪组织游离脂肪酸。结果1造模7周后,模型组雄性大鼠体重较空白组显著增高（P<0.01）,而雌性大鼠体重无统计学意义（P>0.05）。倍他福林显著减轻雄性大鼠的体重和体重的增长值;但未减轻雌性大鼠的体重和体重增长值。倍他福林能显著减轻雄性和雌性大鼠的白色脂肪组织（White adipose tissue,WAT）和棕色脂肪组织（Brown adipose tissue,BAT）湿重,降低血清游离脂肪酸（free fatty acid ,FFA）水平,但仅降低雄性大鼠血糖和血清甘油三酯（triglyceride ,TG）水平。倍他福林显著减小雌雄性大鼠的镜下脂肪细胞的面积,显著增加细胞个数。2雄性Wistar大鼠分别静脉输注倍他福林和异丙肾上腺素10min后,各给药组血清和脂肪组织FFA水平均较空白对照组升高;倍他福林低剂量组中血压和心率均无统计学意义,高剂量组舒张压和平均动脉压显著降低,收缩压和心率无统计学意义。结论倍他福林能有效减慢雄性营养性肥胖大鼠的体重增长速度,但不能减慢正常体重的雌性大鼠的体重增长速度。倍他福林显著减轻了雌性和雄性大鼠的WAT和BAT湿重,降低血清FFA水平;但仅降低雄性大鼠的血糖和血清TG水平。静脉输注倍他福林后,血清和附睾脂肪组织的FFA含量较输注前升高,表明倍他福林减肥的可能的机制是促进脂肪分解,减少脂肪组织含量。另外倍他福林对心血管系统影响小,安全性高,仅高剂量（1mg/kg/min）有降低血压的作用,表明该药物适合临床开发,并且本实验结果也为其用于临床可能引起的不良反应提供了实验依据。