TNF-α在实验性自身免疫性神经炎及KA致中枢神经变性病中的作用

论文摘要

肿瘤坏死因子（TNF-α）在传统意义上作为炎性细胞因子在自身免疫性脱髓鞘及神经变性疾病中起重要作用。然而近年来研究发现,TNF-α除了其炎性作用外,在缺血和免疫性疾病中可能通过抑制免疫反应从而起保护作用。为深入研究TNF-α在神经系统炎性疾病中的作用,本文通过应用周围神经PO蛋白肽段180-199,在TNF-α受体1缺失（TNFR1-/-）小鼠上建立EAN,从而探讨TNF-α及其受体在EAN中的作用。实验表明,与对照组野生EAN小鼠比较,TNFR1-/-小鼠呈现更重的临床症状,及与此相一致的周围神经炎细胞浸润,PO反应性T细胞增生,马尾神经浸润的巨噬细胞上MHCII和CCR3表达的增加。我们的结果提示,TNF-α可能存在抗炎作用从而阻止EAN的发展。同时,我们通过在TNFR1-/-小鼠建立海人草酸致海马损伤模型,阐述了TNF-α在KA致兴奋性毒性神经退行性变中的作用。同样,与对照组相比,TNFR1-/-小鼠呈现更严重的抽搐症状,较多的神经细胞变性、小胶质细胞激活及星形胶质细胞增加。并且CCR3在激活的小胶质细胞表达增加。由此说明TNF-α可能通过TNFRl在KA致海马毒性作用上起保护作用。综上,TNF除炎性作用外,可能同时在周围神经自身免疫性脱髓鞘疾病及KA致兴奋性毒性神经变性病中起保护作用,此作用可能通过TNFR1通路完成。

论文目录

• 提要
• 摘要
• Abstract
• 第1章 文献综述
• 1.1 格林-巴利综合征（Guillain-Barre Syndrome,GBS）和实验性自身免疫性神经炎（Experimental autoimmune neuritis,EAN）
• 1.1.1 概述
• 1.1.2 周围神经自身抗原
• 1.2 细胞免疫在EAN和GBS中的作用
• 1.3 肿瘤坏死因子及其在EAN和GBS中的作用
• 1.4 海人藻酸（kainate acide,KA）引起的神经兴奋性毒性损伤及神经退行性病变
• 1.5 TNF-α在中枢神经系统中及KA致神经退行性变中的作用
• 第2章 TNF-α及TNFR1在EAN中的作用
• 2.1 前言
• 2.2 材料与方法
• 2.2.1 主要仪器及试剂
• 2.2.2 实验动物
• 2.2.3 实验方法
• 2.3 结果
• 2.3.1 TNFR1缺失小鼠增强了EAN临床症状
• 2.3.2 TNFR1缺失小鼠显示较严重的组织病理学改变
• 2.3.3 TNFR1缺失小鼠的P0180-199特异性T细胞反应增强且Th1细胞因子分泌增多
• 2.3.4 TNFR1缺失的EAN小鼠增加了巨噬细胞浸润和MHCⅡ和CCR3表达
• 2.3.5 TNFR1缺失对EAN鼠坐骨神经细胞凋亡无影响
• 2.4 讨论
• 2.5 结论
• 第3章 TNF-α及TNFR1在KA致兴奋性毒性神经退行性病变中的作用
• 3.1 前言
• 3.2 材料与方法
• 3.2.1 主要试剂
• 3.2.2 实验动物
• 3.2.3 实验方法
• 3.3 实验结果
• 3.3.1 给予KA后TNFR1缺失导致小鼠出现更严重抽搐
• 3.3.2 给予KA后TNFR1缺失引起小鼠海马严重的神经变性
• 3.3.3 给予KA后TNFR1缺失小鼠水平活动增加
• 3.3.4 KA给予后TNFR1缺失增加海马GFAP表达
• 3.3.5 TNFR1缺失鼠在KA处理后影响小胶质细胞的活化
• 3.3.6 给予KA后TNFR1缺失使激活小胶质细胞分泌TNF-α和TNFR2出现短暂降低
• 3.3.7 TNFR1缺失影响激活的小胶质细胞CCR3的表达
• 3.4 讨论
• 3.5 结论
• 第4章 结论
• 参考文献
• 作者简介及攻读博士期间发表的学术论文
• 致谢