论文摘要
研究目的:肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是典型的多血管肿瘤,新生血管生成与肝癌预后有关。本实验在前期证实通过抑制血管生长因子表达阻断血管生成进而抗肝细胞癌转移复发和肿瘤生长的基础上进一步检测肝细胞癌患者术前血浆中多种血管生长因子,包括巨噬细胞移动抑制因子（macrophagemigration inhibitory factor,MIF）、血管内皮生长因子（vascular endothelialgrowth factor,VEGF）、白细胞介素-8（interleukin-8,IL-8）的表达和癌组织中微血管密度（microvessel density,MVD）。分析血管生成因子相互之间及血管生成、肿瘤临床病理特征及预后的关系。为临床提供潜在的预测肝癌预后的指标和提高肝癌疗效的作用靶点。对象和方法:收集中山医院肝外科2005年1月—2005年12月期间初次确诊入院行根治性切除术的HCC患者44例和同期确诊为肝良性占位患者20例（包括肝血管瘤8例,肝囊肿10例,肝局灶性结节性增生2例）。应用双抗夹心酶联免疫吸附实验（enzyme-linked immunosorbentassay,ELISA）测定血浆MIF、VEGF、IL-8浓度。免疫组化法检测HCC组织MVD。分析血浆MIF水平与组织MVD及血浆VEGF水平的关系,探讨血浆MIF水平与HCC血管生成的关系。收集临床资料（患者性别、年龄、HBsAg）、病理学资料（肿瘤大小、数目、包膜完整性、血管侵犯、肿瘤分化程度、TNM分期）以及随访资料（转移复发时间、死亡时间及原因、生存状态）,分析血浆MIF水平和临床病理特征及生存预后的关系。结果:44例HCC患者血浆MIF中位浓度为9.09 ng/ml（四分位距,4.54-20.45ng/ml）,血浆VEGF中位浓度76.13 pg/ml（四分位距,22.42-148.01 pg/ml）。22例肝良性占位患者血浆MIF中位浓度4.80 ng/ml（四分位距,2.39-6.80ng/ml）,血浆VEGF中位浓度25.40 pg/ml（四分位距,20.16-37.58 pg/ml）,HCC患者血浆MIF浓度高于肝良性占位患者,差异有统计学意义（P=0.002）。HCC患者血浆MIF、VEGF浓度呈正相关关系（r=0.547,P＜0.001）。HCC组织MVD中位数为33.7/HPF（四分位距,20.3-41.9/HPF）,比较HCC患者血浆MIF浓度和MVD后发现血浆HCC患者血浆MIF浓度和组织MVD呈正相关关系（r=0.747,P＜0.001）。血浆MIF浓度和肿瘤数目（P＜0.001）、大小（P=0.039）、包膜完整性（P=0.044）、血管侵犯（P=0.041）、临床TNM分期（P＜0.001）有关,多发、直径＞5cm、无包膜或包膜不完整、有血管侵犯肿瘤患者的血浆MIF浓度高于单法、直径≤5cm、有完整包膜、无血管侵犯肿瘤患者。低MIF表达（＜9.09 ng/ml）患者的总体生存时间（中位总体生存时间,26.9个月vs20.3个月;P=0.0069）和无瘤生存时间（中位生存时间,24.5月个vs12.3个月;P=0.0023）明显高于高MIF表达（＞9.09 ng/ml）患者。应用COX回归模型进行单因素和多因素分析结果均表明血浆MIF水平是影响肝癌患者术后总体生存和无瘤生存的独立危险因素。结论:HCC患者血浆MIF水平和血浆VEGF水平及肿瘤MVD呈正相关,MIF可能通过刺激VEGF分泌影响肿瘤血管生成。血浆MIF水平与HCC患者临床病理特征及术后复发和生存预后密切相关,有望成为应用于临床的肝癌侵袭性的生物学指标和患者预后的独立预测指标。