类风湿关节炎亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性及其与甲氨蝶呤治疗的研究

论文摘要

背景类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种累及周围关节为主的多系统性炎症性的自身免疫病,我国的患病率为0.32%-0.36%,是造成我国人群丧失劳动力和致残的主要病因之一。甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）作用机制与对叶酸依赖的酶抑制有关,已证实其可降低RA活动度,延缓、稳定骨质侵蚀的进展,且价格低廉,可与多种改善病情药（disease-modifying antirheumatic drug,DMARDs）或生物制剂联合应用,在RA治疗中处于中心和不可替代的地位。但研究表明仅有约45%-65%的病人有良好的临床反应,10%-30%的病人因不良反应而中断了治疗。药物遗传学（pharmacogenetics）的发展揭示:个体基因遗传差异是药物疗效和不良反应的重要原因。目前国内外研究的最多的有关RA患者对MTX疗效及不良反应的基因为亚甲基四氢叶酸还原酶基因（methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR）,但研究结果报道不一致,原因可能与样本量小及种族差异等有关。为了解中国RA患者MTHFR基因多态性与MTX疗效和安全性的关系,拟采用实时荧光定量聚合酶链反应（real-time fluorescent quantitative polymerase chain reaction,FQ-PCR）方法检测本地区RA患者MTHFR基因677C/T,1298A/C多态性,研究其与MTX疗效及不良反应的相关性,为个体化用药提供初步的理论依据。目的研究MTHFR基因677C/T（rs1801133）、1298A/C（rs1801131）单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）在正常人群和RA患者及RA有心血管病变患者中的分布状况、RA患者MTX治疗反应,探讨此两种SNP与RA患者使用MTX治疗的疗效和不良反应及心血管病变的相关性。方法收集RA患者184例,其中男43例,女141例,年龄18-76岁,均符合美国风湿病学会（American College Rheumatology,ACR）1987年诊断标准。分为单用MTX组60例、MTX联用其他DMARD组92例、使用非MTX的DMARD组32例,于治疗前及治疗后24周检查临床及实验室指标,评价疗效及不良反应。同时选择年龄性别相匹配的100例健康志愿者作为正常对照组。RA患者出现高血压、心电图提示ST-T改变或心脏彩超改变同时患者伴有心悸、胸闷、胸痛等症状时考虑其有心血管病变。采用FQ-PCR方法检测RA患者及100例正常对照组的MTHFR基因C677T及A1298C多态性,比较两组间基因型分布及等位基因频率,分析其与MTX疗效及不良反应的相关性。结果1.RA与正常对照组MTHFR基因677C/T及1298A/C基因型分布及等位基因频率差异无统计学意义（P＞0.05）。2.677CC/CT/TT基因型分布在RA有心血管并发症组与正常对照组差异有统计学意义（P＜0.05）;未能见到1298A/C的基因型分布（AA/AC/CC）在RA心血管并发症组与正常对照组之间的差异。3.在单用MTX治疗者中,有效组1298AC及CC基因型明显高于治疗无效组,差异有统计学意义（P＜0.01）,677TT基因型组药物不良反应发生率明显高于CC基因型组,差异有统计学意义（P＜0.05）。4.在MTX联用其他DMARD药组,疗效与1298A/C、677C/T多态性无明显相关,不良反应发生率677TT和CT基因型组明显高于CC基因型组。5.使用非MTX的DMARD药组疗效与不良反应的发生均与1298A/C、677C/T多态性无明显相关。结论1.MTHFR基因677C/T及1298A/C多态性与RA发病无关;2.C677T多态性与MTX治疗后的不良反应相关,A1298C多态性与MTX的疗效相关;3.C677T多态性与RA合并心血管病变有关。

论文目录

• 缩略词表
• 中文摘要
• 英文摘要
• 正文
• 1.前言
• 2.材料与方法
• 3.结果
• 4.讨论
• 5.小结
• 6.结论
• 7.参考文献
• 附录1 本人简历
• 附录2 攻读硕士学位期间撰写论文
• 附表3 类风湿关节炎遗传流行病学调查表
• 致谢
• 综述