盐酸安非他酮缓释制剂的研究

论文摘要

本文以盐酸安非他酮（Bupropion Hydrochloride）为模型药物,研究制备了盐酸安非他酮缓释片、液体缓释混悬剂。对盐酸安非他酮缓释片和液体缓释混悬剂进行了beagle犬体内药物动力学研究。首先进行盐酸安非他酮凝胶骨架缓释片的处方研究。本文选用羟丙甲基纤维素（HPMC）、枸橼酸等辅料,从处方因素和工艺因素方面详细考察了各种因素对盐酸安非他酮缓释片释放行为的影响,其结果表明:HPMC种类、用量,致孔剂用量对释药速率有一定影响,其他因素对片剂的释放影响较小,在单因素考察基础上采用正交试验设计优化处方,制备了盐酸安非他酮缓释片。对自制骨架缓释片质量因素考察结果表明,其释放均一性、工艺重现性良好。其次进行盐酸安非他酮药物树脂液体缓释混悬剂的处方研究。口服缓释混悬剂是一种新型的液体缓释制剂,由缓释微粒和混悬介质两部分组成,作为一个多单元释药体系,具有释药平稳,胃排空影响小,易于分剂量等优点。本文以聚苯乙烯磺酸钠离子交换树脂为载体,以盐酸安非他酮为模型药,制备了药物树脂复合物,并采用乳化溶剂包衣法制备了盐酸安非他酮药物树脂缓释微囊,通过对各关键因素（如树脂粒径、温度、浓度等）的研究,考察不同条件下的药物树脂交换反应速率和交换反应平衡。最后以市售普通片为对照,对盐酸安非他酮缓释片和液体缓释混悬剂进行了beagle犬体内药物动力学研究。采用三周期交叉试验设计,以高效液相色谱法对6只健康beagle犬体内血药浓度进行测定。实验结果表明:自制盐酸安非他酮缓释片、液体缓释混悬剂和盐酸安非他酮普通片的AUC0-∞分别为（994.46±140.99）、（949.76±137.16）和（898.22±63.02）ng·h·mL-1;Tmax分别为（3.50±0.55）、（4.00±0.63）和（1.67±0.26）h;Cmax分别为（106.61±21.31）、（92.00±5.59）和（367.89±68.43）ng·mL-1;t1/2分别为（7.96±1.16）、（9.06±2.09）和（4.00±0.64）h,相对生物利用度分别为110.7%、105.7%。生物等效性分析结果表明两种自制制剂和普通片均生物等效;体内外相关性判定表明两种自制制剂体内外相关性均良好（r=0.9827,0.9714）。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 1 品种概况
• 2 立题背景
• 3 剂型的选择
• 4 本课题的主要研究内容
• 第一章 制剂处方前设计研究
• 1.1 盐酸安非他酮溶解度的测定
• 1.1.1 最大吸收波长的选择
• 1.1.2 不同介质中溶解度的测定
• 1.2 体外分析方法的建立
• 1.2.1 盐酸安非他酮缓释片含量测定方法的建立
• 1.2.2 盐酸安非他酮液体缓释混悬剂含量测定方法的建立
• 1.2.3 两种制剂释放度测定方法的建立
• 1.3 释放度数据分析方法
• 1.4 讨论
• 1.4.1 关于溶解度
• 1.4.2 关于释放度
• 1.5 小结
• 第二章 盐酸安非他酮缓释片的制备
• 2.1 盐酸安非他酮缓释片处方及工艺研究
• 2.1.1 制备工艺及工艺流程图
• 2.1.2 单因素考察
• 2.1.3 处方的优化
• 2.1.4 自制骨架缓释片处方的确定
• 2.2 盐酸安非他酮缓释骨架片初步稳定性考察
• 2.2.1 检测项目
• 2.2.2 影响因素试验内容与结果
• 2.3 讨论
• 2.3.1 关于释药影响因素
• 2.3.2 关于因素筛选与处方优化
• 2.3.3 关于释放曲线的拟合
• 2.4 小结
• 第三章 盐酸安非他酮液体缓释混悬制剂的制备
• 3.1 药物树脂的制备
• 3.1.1 离子交换树脂预处理
• 3.1.2 静态制备方法研究
• 3.1.3 单因素考察
• 3.1.4 药物树脂中药物释放影响因素考察
• 3.2 离子交换树脂缓释微囊的制备
• 3.2.1 药物树脂的浸渍
• 3.2.2 微囊制备
• 3.2.3 包衣处方因素考察
• 3.2.4 药物树脂微囊含量测定方法的确立
• 3.2.5 优化处方制备药物树脂微囊的质量评估
• 3.3 混悬剂的制备及质量评价
• 3.3.1 混悬剂的制备
• 3.3.2 混悬剂释放度的考察
• 3.4 盐酸安非他酮缓释初步稳定性考察
• 3.4.1 检测项目
• 3.4.2 影响因素试验内容与结果
• 3.5 讨论
• 3.5.1 关于药物树脂
• 3.5.2 关于药物树脂微囊
• 3.5.3 关于液体缓释混悬剂
• 3.6 小结
• 第四章 盐酸安非他酮缓释制剂药物动力学研究
• 4.1 体内分析方法的建立
• 4.1.1 色谱条件
• 4.1.2 储备液的制备
• 4.1.3 血浆样品的处理
• 4.1.4 分析方法的确证
• 4.2 Beagle犬体内药物动力学研究
• 4.2.1 试验对象
• 4.2.2 给药及采血
• 4.2.3 血药浓度测定结果
• 4.2.4 三种剂型的药-时曲线的比较
• 4.2.5 药物动力学模型拟合及参数计算
• 4.2.6 生物等效性评价
• 4.2.7 体内外相关性评价
• 4.3 讨论
• 4.3.1 关于日内、日间精密度
• 4.3.2 关于非隔室模型的确定
• 4.3.3 关于体内外相关性
• 4.4 小结
• 全文结论
• 参考文献
• 发表文章目录
• 致谢