4-甲氧羰基芬太尼类化合物的合成及其磷酰化反应的探索研究

论文摘要

自20世纪90年代以来,恐怖主义的势力急剧扩张,日益猖獗,尤其是9.11事件的发生,标志着恐怖主义和反恐斗争进入一个新的发展阶段。发生在2002年莫斯科轴承厂文化宫的人质事件,最终导致100多人丧生,俄罗斯政府在解救人质时使用的就是芬太尼的衍生物。芬太尼是60年代初报道的一个新型强效麻醉性镇痛剂,由于其镇痛活性强和结构独特,受到了普遍关注,这类药物属于医疗药品,并且有其解药纳洛酮,因此可以保护人质免予大量死亡。一些4-位取代的芬太尼的衍生物中,4-甲氧羰基芬太尼类化合物是镇痛活性最强类型之一,因此对于芬太尼尤其是4-甲氧羰基芬太尼类化合物的合成研究,无论是对于临床医疗还是用于反恐都有着非常重要的价值。磷不但是构成人体的重要元素之一,而且参与生命活动中非常重要的代谢过程,磷酰基的转移反应与生命过程息息相关,而4-甲氧羰基芬太尼4-N-酰基的存在对于产生强效镇痛活性有重要的作用,目前研究的都是4-N-丙酰基,还没有发现有4-N-磷酰基的情况,因此我们对4-甲氧羰基芬太尼的磷酰化反应的合成路径进行了探索研究。我们在参考文献的基础上,设计了合成路线,以1-苯乙基-4-哌啶酮为原料,经过Strecker反应、两步水解、酯化反应,最终合成了4-N-苯基和4-N-环己基的4-甲氧羰基芬太尼类化合物的中间体,并且借助Atheron-Todd反应对N-苯基-4-甲氧羰基芬太尼磷酰化反应的合成路径进行了探索,以相似结构苯胺和N-甲基苯胺为模型,成功合成了其磷酰化产物,但是由于空间位阻的原因,4-甲氧羰基芬太尼的磷酰化反应很难通过Atheron-Todd反应直接实现。于是,我们又希望通过合成一关键中间体,达到目标产物的实现,在合成中间体的实验中,通过LC-Ms分析发现,这一中间体可能生成,但是由于产率太低,故实验条件处于摸索阶段中。我们采用微波催化合成的方法,对部分实验进行了工艺条件的改进,结果表明提高了产率,缩短了反应时间。另外,我们计算了4-甲氧羰基芬太尼类化合物的HOMO、LUMO以及电荷密度图,并对其活性部位进行了预测。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 绪论
• 1.1 课题的背景及研究意义
• 1.1.1 课题的背景
• 1.1.2 研究意义
• 1.2 国内外有关芬太尼类化合物的研究
• 1.2.1 芬太尼的发现
• 1.2.2 芬太尼衍生物的研究
• 1.2.3 4-甲氧羰基芬太尼类化合物的研究
• 1.2.3.1 4-甲氧羰基的电子结构特征
• 1.2.3.2 4-甲氧羰基在构效关系中的作用
• 1.2.3.3 其它位取代基的变化对4-甲氧羰基芬太尼类化合物镇痛活性的影响
• 1.2.3.4 4-甲氧羰基芬太尼类化合物的合成方法研究
• 1.3 论文的主要内容
• 参考文献
• 第二章 4-甲氧羰基芬太尼磷酰化反应的探索及其中间体的合成
• 2.1 前言
• 2.2 设计思路
• 2.3 实验部分
• 2.3.1 实验试剂及仪器
• 2.3.1.1 实验试剂
• 2.3.1.2 实验仪器
• 2.3.2 主要原料的处理
• 2.3.3 实验方法
• 2.3.3.1 1-（β-苯乙基）-4-腈基-4-苯胺基哌啶（1）的合成
• 2.3.3.2 1-（β-苯乙基）-4-苯胺基-4-哌啶甲酰胺的（2）合成
• 2.3.3.3 1-（β-苯乙基）-4-苯胺基-4-哌啶甲酸（3）的合成
• 2.3.3.4 1-（β-苯乙基）-4-苯胺基-4-哌啶甲酸甲酯（4）的合成
• 2.3.3.5 4-甲氧羰基芬太尼磷酰化反应的探索
• 2.4 结果与讨论
• 2.4.1 1-（β-苯乙基）-4-腈基-4-苯胺基哌啶（1）的合成
• 2.4.1.1 反应过程的监测
• 2.4.1.2 实验条件的分析
• 2.4.1.3 小结
• 2.4.2 1-（β-苯乙基）-4-苯胺基-4-哌啶甲酰胺的（2）的合成
• 2.4.2.1 反应过程的监测
• 2.4.2.2 实验条件的分析
• 2.4.2.3 工艺条件的改进
• 2.4.3 1-（β-苯乙基）-4-苯胺基-4-哌啶甲酸（3）的合成
• 2.4.3.1 反应过程的监测
• 2.4.3.2 实验条件的分析
• 2.4.3.3 小结
• 2.4.4 1-（β-苯乙基）-4-苯胺基-4-哌啶甲酸甲酯（4）的合成
• 2.4.4.1 反应过程的监测
• 2.4.4.2 实验条件的分析
• 2.4.4.3 工艺条件的改进
• 2.4.5 苯基氨基磷酸二乙酯（6）的合成
• 2.4.5.1 反应过程的监测
• 2.4.5.2 实验条件的分析
• 2.4.5.3 小结
• 2.4.6 N-甲基苯基氨基磷酸二乙酯（7）的合成
• 2.4.6.1 反应过程的监测
• 2.4.6.2 实验条件的分析
• 2.4.6.3 小结
• 2.4.7 4-甲氧羰基芬太尼（8）的合成
• 2.4.7.1 反应过程的监测
• 2.4.7.2 实验条件的分析
• 2.4.7.3 小结
• 2.4.8 4-甲氧羰基芬太尼磷酰化反应的探索
• 2.4.8.1 反应过程的监测
• 2.4.8.2 实验条件的摸索
• 2.4.8.3 小结
• 2.5 本章小结
• 参考文献
• 第三章 4-甲氧羰基芬太尼4-N-环己基中间体的合成
• 3.1 实验部分
• 3.1.1 实验试剂及仪器
• 3.1.1.1 实验试剂
• 3.1.1.2 实验仪器
• 3.1.2 主要原料的处理
• 3.1.3 实验方法
• 3.1.3.1 1-（β-苯乙基）-4-腈基-4-环己胺基哌啶（9）的合成
• 3.1.3.2 1-（β-苯乙基）-4-环己胺基-4-哌啶甲酰胺（10）的合成
• 3.1.3.3 1-（β-苯乙基）-4-环己胺基-4-哌啶甲酸（11）的合成
• 3.1.3.4 1-（β-苯乙基）-4-环己胺基-4-哌啶甲酸甲酯（12）的合成
• 3.2 结果与讨论
• 3.2.1 1-（β-苯乙基）-4-腈基-4-环己胺基哌啶（9）的合成
• 3.2.1.1 反应过程的监测
• 3.2.1.2 实验条件的分析
• 3.2.1.3 小结
• 3.2.2 1-（β-苯乙基）-4-环己胺基-4-哌啶甲酰胺（10）的合成
• 3.2.2.1 反应过程的监测
• 3.2.2.2 实验条件的分析
• 3.2.2.3 小结
• 3.2.3 1-（β-苯乙基）-4-环己胺基-4-哌啶甲酸（11）的合成
• 3.2.3.1 反应进程的监测
• 3.2.3.2 实验条件的分析
• 3.2.3.3 小结
• 3.2.4 1-（β-苯乙基）-4-环己胺基-4-哌啶甲酸甲酯（12）的合成
• 3.2.4.1 反应进程的监测
• 3.2.4.2 实验条件的分析
• 3.2.4.3 小结
• 参考文献
• 第四章 4-甲氧羰基芬太尼类化合物的高斯计算
• 4.1 计算的分子式
• 4.2 计算数据
• 4.3 计算图形
• 4.4 计算结果分析
• 参考文献
• 第五章 结论与展望
• 5.1 结论
• 5.2 展望
• 附谱图
• 攻读硕士期间发表及待发表的文章
• 致谢