论文摘要
目的:研究健康受试者单剂量口服蝙蝠葛酚性碱（PAMD）片的药代动力学;及PAMD一般药理学实验研究。方法:设计自身对照三周期三交叉实验,采用LC-MS/MS法,以原阿片碱为内标,测定12名健康受试者单剂量口服PAMD（100mg、300mg、600mg）后的血药浓度,计算药代动力学参数;单次灌胃给予大鼠和小鼠PAMD,观察其急性毒性反应,并用Bliss法计算半数致死量（LD50）及95%可信限;灌胃给予小鼠PAMD,观察PAMD对小鼠一般活动及状况影响、催眠协同作用和抗可拉明惊厥作用。结果:1.测得单剂量口服PAMD100mg主要药代动力学参数Tmax11.08±0.25（h）、Tmax2 4.17±0.94（h）、Cmax112.30±3.26（ng.mL-1）、Cmax2 6.26±1.53（ng.mL-1）、t1/2 3.57±1.28（h）、AUC（0-t） 44.40±9.39（ng.h.mL-1）、CL/F 1168±210（L.h-1）、V/F 5922（L）;单剂量口服PAMD 300mg主要药代动力学参数Tmax11.14±0.30（h）、Tmax24.25±0.97（h）、Cmax133.60±12.50（ng.mL-1）、Cmax216.90±4.17（ng.mL-1）、t1/22.87±0.86（h）、AUC（0-t）121±28.1（ng.h.mL-1）、CL/F1428±316（L.h-1）、V/F5891±1946（L）;单剂量口服PAMD600mg主要药代动力学参数Tmax11.01±0.24（h）、Tmax2 4.08±0.67（h）、Cmax1 69.80±24.50（ng.mL-1）、Cmax2 36.20±14.30（ng.mL-1）、t1/23.07±0.85（h）、AUC（0-t）243±76.7（ng.h.mL-1）、CL/F1474±440（L.h-1）、V/F5592±2871（L）。2.小鼠单次灌胃PAMD LD50为635 mg/kg,95%可信限为573～703mg/kg;大鼠单次灌胃PAMD LD50>3000mg/kg;PAMD对小鼠一般活动及状况无明显影响,无催眠协同作用,无抗可拉明惊厥作用。结论:1.获得单剂量口服PAMD主要药代动力学参数Tmax,Cmax,t1/2,AUC,CL/F,V/F为指导进一步临床试验提供依据;其中AUC和Cmax随剂量呈线性相关;受试者血药浓度C-T曲线均呈明显的双峰现象,可能与药物参与胃肠循环有关。2.急性毒性试验表明:PAMD毒性较低,小鼠单次灌胃PAMD LD50为635 mg/kg,95%可信限为573～703mg/kg,大鼠单次灌胃PAMD LD50>3000mg/kg。3.PAMD对小鼠一般活动及状况无明显影响,无催眠协同作用,无抗可拉明惊厥作用。
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