仰晓云
（无锡市第四人民医院<江南大学附属医院>214000）
【摘要】通过对1例二尖瓣和主动脉瓣置换术患者服用华法林抗凝治疗的分析，提示在临床应用华法林抗凝治疗中，因患者个体差异大，存在基因多态性，影响因素多，故药物对华法林抗凝作用的影响可能存在与说明书和文献不符的现象，提示临床药师在进行华法林的用药监护和用药指导时，注意监测INR，同时注意观察出血情况，在有效治疗的同时避免和及时发现相关不良反应的发生，以确保用药安全。
【关键词】华法林；抗凝；用药指导
【中图分类号】R453【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2015）31-0204-02
机械瓣膜置入术后的患者，可能因手术致心内膜损伤、术后炎性反应及跨瓣涡流等，易产生血栓、栓塞并发症，须根据不同类型的人工瓣膜以及伴随血栓栓塞的危险来进行抗凝[1]。因此，心脏机械瓣膜置换术后需终生抗凝治疗，目前几乎一致的意见是长期应用华法林。而华法林的作用易受其他药物、食物、遗传、年龄、体重、疾病、环境等因素影响[2]。临床药师通过对1例二尖瓣和主动脉瓣置换术患者口服华法林抗凝治疗的病例分析，明确影响患者华法林抗凝作用的药物，以保障患者用药安全。
1.病例资料
患者，男，26岁，身高173cm，体重64kg，因“感染性心内膜炎换瓣术后6月，右小腿胀痛10天”入院。患者6月前因发热2月余于哈尔滨第一人民医院就诊，血培养示：“溶血链球菌”感染，明确诊断为感染性心内膜炎，于6月9日行“二尖瓣+主动脉瓣置换+赘生物清除术”，手术顺利，术后常规抗感染，华法林抗凝治疗。8月份开始出现反复发热，最高温度为39℃，抗感染治疗后好转。现患者小腿酸胀10天，为进一步诊治于11月9日入住心血管内科，入院诊断为“感染性心内膜炎伴多发栓塞、心脏瓣膜置换术后、主动脉瓣瓣周瘘”。
2.主要治疗经过及监护
患者此次入院主要是抗感染和抗凝治疗，因从第23天开始，根据INR对华法林的用量进行了调整，无法判断是否为药物对华法林的影响，故未列出用药和INR。住院期间部分患者的用药情况见表1，部分INR值：第2天2.01，第8天1.57，第13天1.8，第23天1.38。
3.讨论
3.1螺内酯与华法林
螺内酯为弱肝药酶诱导剂，可加速华法林的代谢，从而减弱华法林的抗凝作用。在华法林的说明书中提及螺内酯可减弱华法林的抗凝作用。该患者在住院期间一直使用螺内酯，且该患者在入院第2天INR示2.01，华法林0.625mg的用量已使INR达目标值，提示对于该患者，可能螺内酯抑制华法林的抗凝作用不强。
3.2万古霉素与华法林
万古霉素与华法林合用时会影响凝血酶原时间，增大出血风险，万古霉素可使华法林作用增强45%[3]。该患者在入院第4天开始使用万古霉素3.0g/d联合氟康唑0.6g/d3天后，即入院第8天，INR由2.01降至1.57。万古霉素降低剂量至2.0g/d使用5天后，复查INR为1.8，较前有所上升，排除食物的影响后，考虑万古霉素降低该患者华法林抗凝作用的可能性大。
3.3氟康唑与华法林
华法林是由S-华法林和R-华法林组成的消旋体，主要在肝脏中由肝微粒体酶代谢。S-华法林由细胞色素P4502C9（CYP2C9）代谢成S-7-羟基华法林及S-6-羟基华法林，而R-华法林由CYP3A4、CYP2C19、CYP1A2代谢成R-8-羟基华法林等。患者对华法林反应差异相关遗传药理学研究指出，30%～40%取决于参与药物代谢的细胞色素P4502C9同工酶编码基因CYP2C9和维生素K编码基因VKOＲC1单核苷酸多态性(SNPs)[4]。氟康唑作为三唑类广谱抗真菌药，是肝药酶抑制剂，通过竞争抑制CYP2C9，减少华法林的降解，增强了华法林的抗凝效果[5]。该患者在入院第4天开始使用万古霉素联合氟康唑后，氟康唑一直未改变剂量，在入院第23天，复查INR示1.38，排除食物的影响后，考虑氟康唑降低该患者华法林抗凝作用的可能性大。
3.4别嘌呤醇与华法林
别嘌呤醇为肝药酶抑制剂，可减少华法林的降解，增加华法林的抗凝作用。该患者在入院第22天加用别嘌呤醇，第23天INR示1.38。因仅使用1天的别嘌呤醇，暂不分析别嘌呤醇对华法林的影响。
4.小结
本例患者在抗凝治疗过程中，因加用不同的药物后，INR出现较大波动，可见药物对该患者的华法林的抗凝作用影响较大。排除食物的影响后，考虑万古霉素、氟康唑降低该患者华法林抗凝作用的可能性大，与相关资料不符，笔者认为与该患者的个体差异（基因多态性）和疾病因素相关，也可能该患者长期服用华法林后对华法林产生耐受。因此临床药师对患者的出院指导显得尤为重要，嘱患者规律饮食（绿色蔬菜每天食用差不多的分量），临时加用药物时需监测INR，同时注意观察出血情况：注意是否有鼻出血，注意刷牙时牙龈是否有出血，注意皮肤是否有瘀斑，注意是否有血尿和黑便等。
【参考文献】
[1]苏丹，钱皎，史天陆等.临床药师参与1例心瓣膜置换术后患者的药物治疗实践[J].药学与临床研究，2014，22(6):548-550.
[2]葛卫红.华法林抗凝治疗临床药师指导手册[M].第一版.北京:人民卫生出版社，2009，5.
[3]万古霉素临床应用中国专家共识（2011版）.中国新药与临床杂志，2011，30(8):561-572.
[4]刘欣，周琼琼，洪葵等.基因个体化治疗在心血管疾病中的应用前景[J].心血管病学进展，2014，35(6):639-642.
[5]兰安杰，丁春雷，罗静等.氟康唑注射液与华法林片合用致药物性肝损伤及凝血功能异常1例[J].中国药物警戒，2011，8(1):61-62.