论文题目: 头孢匹罗和头孢匹罗类似物及其中间体的合成
论文类型: 博士论文
论文专业: 应用化学
作者: 段学民
导师: 陈立功
关键词: 头孢匹罗,类似物,环戊烯并吡啶,抗生素,头孢菌素,修饰
文献来源: 天津大学
发表年度: 2005
论文摘要: 头孢菌素C的3位取代基的改造可以显著影响头孢菌素类抗生素的抗菌活性及药物代谢动力学,因此,C-3位改造一直是头孢菌素类药物研究和开发的重点和热点。头孢匹罗正是C-3位改造的成功范例,它以其优良的性能成为第四代头孢菌素类抗生素的代表。第四代头孢菌素的3’位均与含氮芳香化合物、N-取代哌啶或吡咯烷衍生物的氮原子相连接而成季铵结构,这种结构特点使第四代头孢菌素对细胞膜的穿透能力增强,从而使其具有了优异的抗菌性能。所以,用含氮芳香化合物和N-取代哌啶或吡咯烷衍生物对头孢匹罗的3’位进行修饰,将会成为寻找新的头孢菌素的一个重要研究方向。本文首先合成了头孢匹罗的重要中间体2,3-环戊烯并吡啶,然后合成了头孢匹罗类似物,并对其以GCLE为原料的合成路线进行了深入研究,建立了以GCLE为原料合成头孢匹罗及其类似物的合成路线,进而合成了头孢匹罗。另外,还以3-氯甲基吡啶盐酸盐和仲胺化合物为原料,经N-烷基化反应,合成了一系列吡啶衍生物; 以胺类化合物和丙烯酸甲酯为原料,经Michael加成、Dieckmann环合、酸性条件下脱羧,建立了合成N-取代-4-哌啶酮的合成路线。为对头孢匹罗的3’位进行修饰做了一些准备工作。以环戊酮为原料,经缩合、醚化得到O-烯丙基环戊酮肟,再经热重排反应合成了2,3-环戊烯并吡啶,总收率为21.1%。以邻苯二甲酸酐为原料,经置换、醚化、肼解等得到O-烯丙基环戊酮肟,再经热重排反应合成了2,3-环戊烯并吡啶,总收率23.1%。以苯为溶剂,在氧气环境中对O-烯丙基环戊酮肟进行热重排反应,可以提高其收率。以GCLE为原料,经碘置换、吡啶取代,再经“一锅法”脱酯基保护、酶催化水解和酰化反应,合成了头孢匹罗类似物3-[(1-吡啶鎓)-甲基]-7-[2-顺式甲氧亚胺基-2-(2-氨基噻唑基-4)-乙酰胺基]-头孢-3-烯-4-羧酸硫酸盐,总收率为65.2%。以GCLE为原料合成头孢匹罗类似物的最佳反应条件为:GCLE在避光低温(-5～0℃)条件下经置换反应制得GILE,产物不经分离直接与吡啶进行反应,
论文目录:
前言
第一章 文献综述
1.1 β-内酰胺类抗生素
1.1.1 β-内酰胺类抗生素的分类
1.1.2 β-内酰胺类抗生素的作用机理
1.1.3 半合成头孢菌素的构效关系
1.1.4 半合成头孢菌素的分类与作用特点
1.1.5 第四代头孢菌素的临床应用前景
1.2 头孢匹罗
1.2.1 化学结构
1.2.2 特点及作用机制
1.2.3 抗菌活性及应用安全性
1.3 吡啶及其衍生物
1.4 哌啶及其衍生物
1.4.1 哌啶的生产与应用
1.4.2 哌啶衍生物的生产与应用
1.5 本文研究内容
第二章 合成路线
2.1 2,3-环戊烯并吡啶的合成
2.1.1 文献路线
2.1.2 合成路线设计
2.2 N-(3-吡啶基甲基)氮杂环化合物的合成
2.3 N-取代-4-哌啶酮的合成
2.3.1 文献路线
2.3.2 合成路线设计
2.4 头孢匹罗及其类似物的合成
2.4.1 头孢菌素类抗生素主要的合成路线
2.4.2 合成头孢菌素类抗生素的重要中间体
2.4.3 半合成头孢菌素的一般合成方法
2.4.4 头孢匹罗的文献合成路线
2.4.5 合成路线设计
第三章 实验部分
3.1 主要原料及试剂
3.2 实验仪器及分析方法
3.2.1 实验中所采用的仪器和设备
3.2.2 分析方法
3.3 2,3-环戊烯并吡啶的合成
3.3.1 路线一
3.3.2 路线二
3.4 头孢匹罗类似物(3.1)的合成
3.4.1 方法A
3.4.2 方法B
3.4.3 以GCLE为原料合成化合物(3.1)
3.5 头孢匹罗(3.5)的合成
3.6 N-(3-吡啶基甲基)氮杂环化合物的合成
3.7 N-烷基-4-哌啶酮的合成
第四章 结果与讨论
4.1 2,3-环戊烯并吡啶的合成
4.1.1 气体环境对热重排反应的影响
4.1.2 溶剂对热重排反应的影响
4.1.3 反应时间对热重排反应的影响
4.1.4 反应温度对热重排反应的影响
4.2 以7-ACA为原料制备化合物(3.1)
4.2.1 方法A
4.2.2 方法B
4.3 以GCLE为原料制备化合物(3.1)
4.3.1 GILE的制备
4.3.2 GILE与吡啶的反应
4.3.3 脱酯基保护
4.3.4 固定化青霉素G酰化酶催化水解苯乙酰基侧链
4.3.5 化合物(3.2)与MAEM的投料比
4.4 头孢匹罗的合成
4.5 N-(3-吡啶基甲基)氮杂环化合物的合成
4.5.1 溶剂对反应的影响
4.5.2 哌嗪的N-烷基化反应
4.5.3 咔唑的N-烷基化反应
4.6 N-取代-4-哌啶酮的合成
4.6.1 胺类化合物与丙烯酸甲酯的Michael加成反应
4.6.2 Dieckmann环合反应
4.6.3 pH值对脱羧反应的影响
第五章 结论
参考文献
博士期间发表论文情况
附录
致谢
发布时间: 2006-05-24
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