论文摘要
目的遗传性非息肉病性大肠癌（HNPCC）具有发病年龄早、病理分化类型差、多原发癌多见的特点，但其预后却明显好于散发性大肠癌（sporadic CRC）．原因：在获得诊断时HNPCC比sporadic CRC的侵袭更弱、转移更少。本研究通过研究hMSH2、hMLH1、转化生长因子βⅡ型受体（TβRⅡ）、上皮钙黏附蛋白（E-cad）、β-链接素（β-cat）、基质金属蛋白酶-7（MMP-7）、组织抑制因子-2（TIMP-2）在HNPCC、sporadic CRC和正常大肠黏膜中表达的差异；探讨错配修复基因（MMR）、TGFβ/Smad和Wnt/β-cat信息通路与HNPCC上述生物学行为的关系。方法应用免疫组织化学染色法检测30例HNPCC肿瘤组织石蜡标本、30例sporadic CRC肿瘤组织石蜡标本、8例正常大肠黏膜石蜡标本。观察各组间hMSH2、hMLH1、TβRⅡ、E-cad、β-cat、MMP-7、TIMP-2表达的差异；并结合临床病理资料综合探讨产生差异的原因。结果hMSH2、hMLH1、TβRⅡ、E-cad、β-cat、MMP-7、TIMP-2的表达与HNPCC和sporadic CRC患者的性别、肿瘤大小和部位无关；而与其肿瘤的侵犯深度和是否转移密切相关。HNPCC和sporadic CRC中hMSH2、hMLH1、TβRⅡ、E-cad、β-cat、MMP-7、TIMP-2的表达率差异显著。两组中hMSH2与hMLH1表达均呈正相关；hMSH2、hMLH1与TβRⅡ表达均呈正相关；而TβRⅡ与MMP-7表达呈正相关，与TIMP-2表达呈负相关。E-cad和膜表达β-cat呈正相关，而膜表达β-cat和浆表达β-cat呈负相关，浆表达β-cat和MMP-7呈正相关。MMP-7与TIMP-2表达呈负相关。结论错配修复基因（MMR，主要是hMSH2、hMLH1）的突变在引起HNPCC发病的同时，也引起了下游基因TβRⅡ的突变失活；TβRⅡ蛋白掌握着TGFβ/Smad信息通路传导的关键环节。其突变失活将使HNPCC逃逸TGFβ1对早期肿瘤的抑制作用，这可能是HNPCC发病早、病理分化差、多原发癌多见的一个原因。同时，TGFβ/Smad和Wnt/β-cat两条信息通路之间也是相互联系的。TβRⅡ的突变失活也使TGFβ1降解细胞膜上E-cad与β-cat连接的能力下降。从而使HNPCC肿瘤细胞间的黏附力增加，并使浆表达β-cat的表达减弱，使其诱导Wnt/β-cat下游靶基因产物MMP-7表达的作用减弱。因为MMP-7、E-cad、β-cat都与肿瘤的侵袭转移密切相关，所以这可能是HNPCC侵袭弱、转移少、预后较好的一个原因。
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