论文摘要
第一部分香烟烟雾暴露对哮喘大鼠肺组织树突状细胞表达的影响及其与Th1/Th2平衡的相关性目的：研究香烟烟雾暴露对支气管哮喘（简称哮喘）大鼠肺组织树突状细胞（dendritic cells，DCs）、血浆及支气管肺泡灌洗液（BALF）中干扰素（interferon，IFN）-γ、白细胞介素（interleukin，IL）-4、10、12表达的影响，探讨吸烟加重哮喘气道炎症的免疫学机制。方法：50只雄性Wistar大鼠随机分为对照组、哮喘组、烟雾暴露+哮喘组、布地奈德+哮喘组、布地奈德+烟雾暴露+哮喘组，建立哮喘大鼠模型、哮喘大鼠烟雾暴露模型以及布地奈德干预模型。收集BALF进行白细胞计数及分类。采用免疫组织化学法测定肺组织OX-62染色阳性细胞（即DCs）的数量及分布，免疫印迹法（Western blot）测定肺组织OX-62蛋白的表达，酶联免疫吸附试验法（ELISA）测定血浆和BALF中IFN-γ、IL-4、10、12的表达。结果：1. BALF白细胞数量及细胞分类比较（1）与对照组[（9±3）×107/L、（1.25±0.51）%、（6.37±3.50）%]相比，哮喘组大鼠BALF白细胞数量、中性粒细胞、淋巴细胞比例[（68±8）×107/L、（9.36±2.35）%、（22.26±6.53）%]和烟雾暴露+哮喘组[（89±12）×107/L、（21.74±4.82）%、（24.15±14.40）%]增加，差异均具有统计学意义（均P<0.01）；（2）与哮喘组[（1.07±0.39）%]相比，烟雾暴露+哮喘组大鼠BALF嗜酸性粒细胞[（4.50±1.63）%]减少，白细胞数量、中性粒细胞比例增加，差异均具有统计学意义（均P <0.01）；（3）与布地奈德+哮喘组[（26±6）×107/L、（2.76±0.93）%、（1.00±0.38）%]相比，布地奈德+烟雾暴露+哮喘组大鼠BALF白细胞数量、中性粒细胞比例[（38±7）×107/L、（4.19±0.81）%]增加，嗜酸性粒细胞比例[（0.28±0.14）%]减少，差异均具有统计学意义（P<0.01、P<0.05和P<0.01）。2.肺组织DCs数量和OX-62蛋白表达的比较（1）与对照组[（6.6±2.6）个/mm2]相比，哮喘组和烟雾暴露+哮喘组大鼠肺组织DCs数量（[ 11.1±2.6）个/mm2、（26.8±4.8）个/mm2]增加，差异均具有统计学意义（均P <0.01）；与哮喘组相比，烟雾暴露+哮喘组大鼠肺组织DCs数量增加，差异具有统计学意义（P<0.01）；与布地奈德+哮喘组[（7.6±2.3）个/mm2]相比，布地奈德+烟雾暴露+哮喘组大鼠肺组织DCs数量[（15.7±2.6）个/mm2]增加，差异具有统计学意义（P<0.01）；（2）与对照组（0.37±0.06）相比，哮喘组和烟雾暴露+哮喘组大鼠肺组织OX-62蛋白表达（0.47±0.07、0.98±0.11）增加，差异均具有统计学意义（均P <0.01）；与哮喘组相比，烟雾暴露+哮喘组大鼠肺组织OX-62蛋白表达增加，差异具有统计学意义（P<0.01）；与布地奈德+哮喘组（0.40±0.05）相比，布地奈德+烟雾暴露+哮喘组大鼠肺组织OX-62蛋白表达（0.61±0.05）增加，差异具有统计学意义（P<0.01）。3.血浆和BALF中IFN-γ和IL-4表达的比较（1）与对照组[（143.83±21.31）pg/ml、（125.79±25.85）pg/ml)]相比，哮喘组大鼠血浆、BALF中IFN-γ表达[（58.55±14.01）pg/ml、（49.21±18.71）pg/ml]和烟雾暴露+哮喘组大鼠血浆、BALF中IFN-γ表达[（9.69±3.74）pg/ml、（10.89±9.67）pg/ml)]减少，差异均具有统计学意义（均P <0.01）；与哮喘组相比，烟雾暴露+哮喘组大鼠血浆、BALF中IFN-γ表达减少，差异均具有统计学意义（均P <0.01）；与布地奈德+哮喘组[（134.03±18.41）pg/ml、（119.04±18.79）pg/ml)]相比，布地奈德+烟雾暴露+哮喘组大鼠血浆、BALF中IFN-γ表达[（100.96±15.24）pg/ml、（85.64±16.12）pg/ml)]减少，差异均具有统计学意义（均P <0.01）；（2）与对照组[（10.37±3.16）pg/ml、（6.18±2.98）pg/ml)]相比，哮喘组大鼠血浆、BALF中IL-4表达[（21.60±4.34）pg/ml、（13.43±5.19）pg/ml)]和烟雾暴露+哮喘组大鼠血浆、BALF中IL-4表达[（36.97±5.89）pg/ml、（25.42±6.54）pg/ml)]增加，差异均具有统计学意义（均P<0.01）；与哮喘组相比，烟雾暴露+哮喘组大鼠血浆、BALF中IL-4表达增加，差异均具有统计学意义（均P<0.01）；与布地奈德+哮喘组[（13.06±4.11）pg/ml、（6.08±3.32）pg/ml)]相比，布地奈德+烟雾暴露+哮喘组大鼠血浆、BALF中IL-4表达[（25.36±5.51）pg/ml、（15.72±6.37）pg/ml)]增加，差异均具有统计学意义（均P<0.01）。4.血浆和BALF中IL-10和IL-12表达的比较（1）与对照组[（214.39±22.64）pg/ml、（165.63±23.37）pg/ml)]相比，哮喘组大鼠血浆、BALF中IL-10表达[（116.17±14.57）pg/ml、（106.51±17.18）pg/ml]和烟雾暴露+哮喘组大鼠血浆、BALF中IL-10表达[（63.02±9.80）pg/ml、（51.43±9.41）pg/ml)]减少，差异均具有统计学意义（均P<0.01）；与哮喘组相比，烟雾暴露+哮喘组大鼠血浆、BALF中IL-10表达减少，差异均具有统计学意义（均P<0.01）；与布地奈德+哮喘组[（75.06±14.56）pg/ml、（65.59±9.58）pg/ml)]相比，布地奈德+烟雾暴露+哮喘组大鼠血浆、BALF中IL-10表达[（114.48±16.54）pg/ml、（77.90±11.01）pg/ml)]增加，差异均具有统计学意义（均P<0.01）；（2）与对照组[（320.46±13.82）pg/ml、（267.79±19.29）pg/ml)]相比，哮喘组大鼠血浆、BALF中IL-12表达[（39.55±8.40）pg/ml、（36.34±11.71）pg/ml)]和烟雾暴露+哮喘组大鼠血浆、BALF中IL-12表达[（27.54±5.93）pg/ml、（22.00±9.63）pg/ml)]减少，差异均具有统计学意义（均P<0.01）；与哮喘组相比，烟雾暴露+哮喘组大鼠血浆、BALF中IL-12表达减少，差异均具有统计学意义（均P<0.01）；与布地奈德+哮喘组[（313.86±18.82）pg/ml、（266.83±12.01）pg/ml)]相比，布地奈德+烟雾暴露+哮喘组大鼠血浆、BALF中IL-12表达[（214.82±11.73）pg/ml、（159.73±16.18）pg/ml)]减少，差异均具有统计学意义（均P<0.01）。5.相关性分析肺组织DCs数量和BALF白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞数量呈正相关（分别r=0.757、0.801、0.624，均P<0.01），与血浆和BALF中IL-10、12表达呈负相关（分别r =-0.519、-0.680、-0.657、-0.667，P<0.05、P<0.01、P<0.01和P<0.01）；血浆IL-10表达与血浆IFN-γ/IL-4比值呈正相关（r=0.533，P<0.01），血浆和BALF中IL-12表达分别与血浆和BALFIFN-γ/IL-4比值呈正相关（分别r=0.730、0.572，均P<0.01）。结论：香烟烟雾暴露可以上调哮喘大鼠模型肺组织DCs数量以及下调IL-10和IL-12的表达，从而影响气道炎症、Th1/Th2平衡以及布地奈德的治疗效果，这可能是吸烟加重和改变哮喘气道炎症的免疫学机制之一。第二部分香烟烟雾暴露对哮喘大鼠树突状细胞活化淋巴细胞功能的影响及其与Th1/Th2平衡的相关性目的：研究香烟烟雾暴露对哮喘大鼠骨髓来源DCs共刺激分子CD80、CD86、IL-10、12表达的影响及其与淋巴细胞活化和Th1/Th2平衡的关系，从细胞水平探讨吸烟加重哮喘气道炎症的免疫学机制。方法：50只雄性Wistar大鼠随机分为对照组、哮喘组、烟雾暴露+哮喘组、布地奈德+哮喘组、布地奈德+烟雾暴露+哮喘组，建立哮喘大鼠模型、哮喘大鼠烟雾暴露模型以及布地奈德干预模型，培养各组大鼠骨髓来源DCs及脾脏来源淋巴细胞，同时各组均进行混合淋巴细胞反应（MLR），收集细胞及细胞上清液。采用流式细胞仪测定DCs共刺激分子CD80、CD86表达，ELISA法测定各组细胞上清液中IL-10、12表达以及MLR后细胞上清液中IFN-γ、IL-4表达，MTT法测定淋巴细胞的增殖活性。结果：1. DCs共刺激分子CD80和CD86表达的比较（1）与对照组（54.4±4.1）和哮喘组（57.9±4.8）相比，烟雾暴露+哮喘组大鼠DCs共刺激分子CD80表达（43.3±4.4）减少，差异均具有统计学意义（均P <0.01）；（2）与对照组（35.1±4.8）相比，哮喘组大鼠DCs共刺激分子CD86表达（51.1±8.6）增加，差异具有统计学意义（均P <0.01）；与哮喘组相比，烟雾暴露+哮喘组大鼠DCs共刺激分子CD86表达（36.5±4.1）减少，差异具有统计学意义（均P <0.01）；（3）与布地奈德+哮喘组（55.4±4.7、37.7±5.5）相比，布地奈德+烟雾暴露+哮喘组大鼠DCs共刺激分子CD80、CD86表达（46.7±4.0、28.2±5.2）减少，差异均具有统计学意义（均P <0.01）。2. DCs IL-10和IL-12表达的比较（1）与对照组[（57.40±13.11）pg/ml]相比，烟雾暴露+哮喘组大鼠DCs IL-10表达[（119.67±26.65）pg/ml]增加；与哮喘组[（279.98±32.23）pg/ml]相比，烟雾暴露+哮喘组大鼠DCs IL-10表达减少，差异均具有统计学意义（均P <0.01）；与布地奈德+哮喘组[（68.26±13.67）pg/ml]相比，布地奈德+烟雾暴露+哮喘组大鼠DCs IL-10表达[（99.83±23.43）pg/ml]增加，差异具有统计学意义（P<0.01）；（2）与对照组[（42.89±8.23）ng/ml]相比，哮喘组和烟雾暴露+哮喘组大鼠DCs IL-12表达[（25.03±8.97）ng/ml、（15.15±4.25）ng/ml]减少，差异均具有统计学意义（均P<0.01）；与哮喘组相比，烟雾暴露+哮喘组大鼠DCs IL-12表达减少，差异具有统计学意义（P<0.01）；与布地奈德+哮喘组[（38.08±6.93）ng/ml]相比，布地奈德+烟雾暴露+哮喘组大鼠DCs IL-12表达[（20.69±4.32）ng/ml]减少，差异具有统计学意义（P<0.01）。3. MLR结果比较（1）与对照组（0.3740±0.0045）相比，哮喘组大鼠DCs刺激同种异体淋巴细胞增殖能力（0.4023±0.0085）升高，烟雾暴露+哮喘组大鼠DCs刺激同种异体淋巴细胞增殖能力（0.3613±0.0052）降低，差异均具有统计学意义（均P <0.01）；与布地奈德+哮喘组（0.3722±0.0063）相比，布地奈德+烟雾暴露+哮喘组大鼠DCs刺激同种异体淋巴细胞增殖能力（0.3644±0.0063）降低，差异具有统计学意义（P<0.01）；（2）与对照组[（251.43±9.41）pg/ml]相比，哮喘组和烟雾暴露+哮喘组大鼠DCs IFN-γ表达[（178.19±8.74）pg/ml、（97.13±11.09）pg/ml]减少，差异均具有统计学意义（均P <0.01）；与哮喘组相比，烟雾暴露+哮喘组大鼠DCs IFN-γ表达减少，差异具有统计学意义（P<0.01）。与布地奈德+哮喘组[（243.36±9.92）pg/ml]相比，布地奈德+烟雾暴露+哮喘组大鼠DCs IFN-γ表达[（150.37±10.25）pg/ml]减少，差异具有统计学意义（P<0.01）；（3）与对照组[（71.87±4.46）pg/ml]相比，哮喘组和烟雾暴露+哮喘组大鼠DCs IL-4表达（[ 91.13±4.67）pg/ml、（125.78±5.66）pg/ml]增加，差异均具有统计学意义（均P <0.01）；与哮喘组相比，烟雾暴露+哮喘组大鼠DCs IL-4表达增加，差异具有统计学意义（P<0.01）；与布地奈德+哮喘组[（74.18±4.62）pg/ml]相比，布地奈德+烟雾暴露+哮喘组大鼠DCs IL-4表达[（100.26±9.39）pg/ml]增加，差异具有统计学意义（P<0.01）。4.相关性分析DCs共刺激分子CD80表达与IL-12、淋巴细胞增殖活性呈显著正相关（分别r=0.463、0.527，均P<0.01），与IL-10表达无明显相关性。共刺激分子CD86表达与IL-10、淋巴细胞增殖活性表达呈显著正相关（分别r=0.661、0.695，均P<0.01）。与IL-12表达无明显相关性。DCs IL-10表达与淋巴细胞增殖活性呈显著正相关（r =0.739，P<0.01），IL-12表达的与IFN-γ/IL-4比值呈显著正相关（r=0.705，P<0.01）。IL-10与IL-12表达呈显著负相关（r=-0.339，P<0.05）。结论：香烟烟雾暴露可以调节哮喘大鼠模型骨髓来源DCs共刺激分子CD80、CD86以及IL-10和IL-12表达，进而影响淋巴细胞活化、Th1/Th2平衡以及布地奈德治疗效果，这可能是吸烟加重和改变哮喘气道炎症的免疫学机制之一。第三部分尼古丁在树突状细胞调节哮喘免疫平衡中的作用及机制研究第一节尼古丁对哮喘大鼠DCs活化淋巴细胞功能的影响及其与Th1/Th2平衡的相关性目的：观察不同实验条件尼古丁对哮喘大鼠骨髓来源DCs共刺激分子CD80和CD86以及IL-10、12表达的影响，研究其与淋巴细胞活化及Th1/Th2平衡的关系，从细胞水平探讨尼古丁加重哮喘气道炎症的免疫学机制。方法：制备哮喘大鼠模型，培养骨髓来源DCs及脾脏来源淋巴细胞，随机分为对照组及实验组，进行以下研究。①尼古丁作用的浓度依赖性研究：分别用50、100、200、400μg/ml尼古丁孵育细胞，72h后收集细胞及细胞上清液。②尼古丁作用的时间依赖性研究：用400μg/ml的尼古丁与细胞分别孵育0、4、8、12、24、72h，同时各组均进行MLR，收集细胞上清液。采用流式细胞仪测定DCs共刺激分子CD80、CD86的表达，ELISA法测定各组细胞上清液IL-10、12表达以及MLR后细胞上清液IFN-γ、IL-4表达，MTT法测定淋巴细胞的增殖活性。结果：1.不同浓度尼古丁作用下DCs CD80、CD86、IL-10和IL-12表达的比较（1）与对照组[（57.39±3.31）、（21.68±7.98）ng/ml]相比，400μg/ml尼古丁组DCs CD80、IL-12表达[（48.84±4.12）、（9.09±4.99）ng/ml]减少，差异均具有统计学意义（均P<0.01）；（2）与对照组[（272.52±23.43）pg/ml]相比，200、400μg/ml尼古丁组DCs IL-10表达[（206.52±21.33）pg/ml、（130.87±23.32）pg/ml]减少，差异均具有统计学意义（均P<0.01）。2.不同浓度尼古丁作用下MLR结果的比较（1）与对照组（0.3271±0.0092）相比，100、200、400μg/ml尼古丁组DCs刺激同种异体淋巴细胞增殖能力[（0.2888±0.0119）、（0.2654±0.0129）、（0.2544±0.0094）]降低，差异均具有统计学意义（均P<0.01）；（2）与对照组[（192.91±11.16）pg/ml]相比，200、400μg/ml尼古丁组MLR后IFN-γ表达[（147.01±12.47）pg/ml、（82.88±12.63）pg/ml]减少，差异均具有统计学意义（均P<0.01）；（3）与对照组[（55.20±7.17）pg/ml]相比，200、400μg/ml尼古丁组MLR后IL-4表达[（41.35±4.46）pg/ml、（28.11±5.66）pg/ml]减少，差异均具有统计学意义（均P<0.01）。3.尼古丁对DCs IL-10和IL-12表达影响的时间依赖性（1）DCs与400μg/ml的尼古丁分别孵育4、8、12、24、72h后，与对照组[（273.19±33.57）pg/ml、（271.19±32.81）pg/ml、（269.60±35.69）pg/ml]相比，12、24、72h尼古丁组IL-10表达[（241.82±30.63）pg/ml、（198.38±27.09）pg/ml、（151.15±21.80）pg/ml]减少，差异均具有统计学意义（均P<0.01）；（2）与对照组[（23.55±8.43）ng/ml、（25.29±7.57）ng/ml]相比，12h尼古丁组IL-12表达[（38.23±8.31）ng/ml]增加，72h尼古丁组IL-12表达[（8.67±4.46）ng/ml]减少，差异均具有统计学意义（均P<0.01）。4.尼古丁对MLR影响的时间依赖性（1）DCs与400μg/ml尼古丁分别孵育4、8、12、24、72h后，与对照组[(0.3538±0.010（0.3450±0.0086）、（0.3298±0.0089）]相比，12、24、72h尼古丁组刺激同种异体淋巴细胞增殖能力[（0.3114±0.0083）、（0.2882±0.0112）、（0.2583±0.0091）]降低，差异均具有统计学意义（均P<0.01）；（2）与对照组[（192.18±12.21）ng/ml、（195.40±14.05）ng/ml]相比，12h尼古丁组IFN-γ表达[（226.23±14.84）ng/ml]增加，72h尼古丁组IFN-γ表达[（156.13±19.84）ng/ml]减少，差异均具有统计学意义（均P<0.01）；（3）与对照组[（98.18±10.17）pg/ml、（95.05±4.83）pg/ml、（94.04±15.25）pg/ml]相比，12、24、72h尼古丁组MLR后IL-4表达[（83.25±9.27）pg/ml、（71.57±9.53）pg/ml、（70.72±8.45）pg/ml]减少，差异均具有统计学意义（均P<0.01）。结论：一定浓度的尼古丁可以抑制哮喘大鼠DCs共刺激分子CD80和CD86以及IL-10和IL-12的表达，降低DCs刺激淋巴细胞的增殖能力，影响Th1/Th2平衡，并呈时间依赖性，这可能是吸烟加重和改变哮喘的气道炎症反应的免疫学机制之一。第二节髓样分化因子88在尼古丁介导哮喘大鼠树突状细胞调节淋巴细胞功能中的作用目的：通过观察尼古丁对哮喘大鼠骨髓来源DCs Toll受体转导途径中重要接头蛋白髓样分化因子88（MyD88）以及炎症转录因子—核因子（nuclear factor，NF）-κB表达影响，研究其与IL-10、12以及淋巴细胞活化、Th1/Th2平衡的关系，从细胞水平进一步探讨尼古丁加重哮喘的免疫学机制。方法：制备哮喘大鼠模型，培养骨髓来源的DCs及脾脏来源的淋巴细胞，实验随机分为四组：对照组、尼古丁组、哮喘组和尼古丁+哮喘组，其中对照组和哮喘组大鼠DCs在培养七天后在培养液中加入一定体积的PBS继续培养72 h，尼古丁组和尼古丁+哮喘组大鼠DCs在培养七天后加入浓度为400μg/ml尼古丁作用72 h。同时各组均进行MLR，收集细胞及细胞上清液。采用Western blot法测定细胞内MyD88的表达，免疫细胞化学方法测定细胞内NF-κB的表达，ELISA法测定各组细胞上清液IL-10、12表达以及MLR后细胞上清液中IFN-γ、IL-4表达，MTT法测定DCs刺激同种异体淋巴细胞增殖的能力。结果：1. DCs IL-10和IL-12表达的比较（1）与对照组[（57.13±14.89）pg/ml]相比，哮喘组和尼古丁+哮喘组DCs IL-10表达[（275.85±34.96）pg/ml，（134.27±23.67）pg/ml]增加，差异均具有统计学意义（均P<0.01）；与哮喘组相比，尼古丁+哮喘组DCs IL-10表达减少，差异具有统计学意义（P<0.01）；（2）与对照组[（42.67±9.55）ng/ml]相比，哮喘组和尼古丁+哮喘组DCs IL-12表达[（21.70±11.24）ng/ml，（9.57±4.30）ng/ml]减少，差异均具有统计学意义（均P<0.01）；与哮喘组相比，尼古丁+哮喘组DCs IL-12表达减少，差异具有统计学意义（P<0.05）。2. DCs MyD88和NF-κB表达的比较（1）与对照组（1.43±0.14）相比，尼古丁组、哮喘组和尼古丁+哮喘组DCs MyD88表达[（1.30±0.13），（1.22±0.14），（0.75±0.10）]减少，差异均具有统计学意义（分别P<0.05、P<0.01和P<0.01）；与哮喘组相比，尼古丁+哮喘组DCs MyD88表达减少，差异具有统计学意义（P<0.01）；（2）与对照组（0.34±0.04）相比，尼古丁组、哮喘组和尼古丁+哮喘组DCs NF-κB表达[（0.17±0.03），（0.15±0.02），（0.12±0.03）]减少，差异均具有统计学意义（均P<0.01）；与哮喘组相比，尼古丁+哮喘组DCs NF-κB表达减少，差异具有统计学意义（P<0.05）。3.MLR结果比较（1）与对照组（0.3790±0.0066）相比，哮喘组DCs刺激同种异体淋巴细胞增殖的能力（0.3965±0.0118）升高，尼古丁组、尼古丁+哮喘组DCs刺激同种异体淋巴细胞增殖能力[（0.3666±0.0144），（0.3680±0.0122）]降低，差异均具有统计学意义（分别P<0.01、P<0.05和P<0.05）；与哮喘组相比，尼古丁组和尼古丁+哮喘组DCs刺激同种异体淋巴细胞增殖能力降低，差异均具有统计学意义（均P<0.01）；（2）与对照组[（253.11±10.18）pg/ml]相比，哮喘组和尼古丁+哮喘组DCs IFN-γ表达（[ 185.26±10.91）pg/ml，（78.74±9.10）pg/ml]减少，差异均具有统计学意义（均P<0.01）；与哮喘组相比，尼古丁+哮喘组DCs IFN-γ表达减少，差异具有统计学意义（P<0.01）；（3）与对照组[（70.96±7.26）pg/ml]相比，尼古丁+哮喘组DCs IL-4表达[（46.61±5.11）pg/ml]减少，哮喘组DCs IL-4表达[（100.03±4.71）pg/ml]增加，差异均具有统计学意义（均P<0.01）；与哮喘组相比，尼古丁+哮喘组DCs IL-4表达减少，差异具有统计学意义（P<0.01）。4.相关性分析DCs MyD88表达与NF-κB、IL-12呈显著正相关（r=0.648、0.644，均P<0.01）。DCsNF-κB表达与IL-12呈显著正相关（r=0.607，P<0.01）。IL-10与IL-12的表达呈显著负相关（r=-0.388，P<0.05）。DCs IL-10表达与IFN-γ/IL-4比值呈显著负相关（r=-0.757，P<0.01），与淋巴细胞增殖活性呈显著正相关（r=0.544，P<0.01）；IL-12表达与IFN-γ/IL-4比值呈显著正相关（r=0.657，P<0.01）。结论：尼古丁可以抑制哮喘大鼠DCs MyD88、NF-κB以及IL-10和IL-12的表达，降低DCs刺激淋巴细胞的增殖能力，并影响Th1/Th2平衡，这可能是吸烟加重哮喘的免疫学机制之一。其中MyD88—NF-κB转导途径可能在尼古丁下调IL-12的表达中发挥了一定作用。
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