昆虫和哺乳动物GABA受体同源模建及杀虫剂分子设计

论文摘要

γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）受体作为部分有机氯、锐劲特以及阿维菌素类杀虫剂的作用靶标,是目前农药研究热点之一。本论文以哺乳动物（人）和昆虫（家蝇）GABA受体为研究对象,探索苯基吡唑类化合物对昆虫GABA受体的选择性原因,进行了基于结构的药物分子设计,为开发高效、安全的杀虫剂提供理论依据。1.利用同源模建方法,以电鳐（Torpedo marmorata）烟碱乙酰胆碱受体（PDB登记号1OED,4?）为模板,构建了人α1β2γ2型和家蝇β3型GABA受体,并利用分子动力学以及拉氏图分析验证了其模型的合理性。2.对环戊二烯抗性机理进行了探讨。首先将家蝇GABAR亚基TM2区域2’丙氨酸替换为丝氨酸,然后对整个体系进行共轭梯度法优化,得到突变后的家蝇GABAR模型。分别以突变前后的家蝇受体TM2区域-1’至6’的八个氨基酸残基为中心定义结合位点,采用狄氏剂作为配体进行分子对接,发现突变后的打分从整体上明显降低。说明2’发生突变后,TM2区域-1’至6’的八个氨基酸残基构象发生了较大的改变,此构象对狄氏剂不敏感是导致昆虫产生抗性的主要原因。3.通过模拟受体-配体作用模式,发现配体（锐劲特）与家蝇GABA受体比与人GABA受体结合更加稳定,还发现了受体TM2区域的6’苏氨酸为与锐劲特相互作用的重要氨基酸残基,各亚基的6’苏氨酸易与锐劲特吡唑环的取代基产生氢键作用。通过受体-配体的作用强弱分析,阐明了锐劲特对不同受体具有选择性的原因。此外,通过药效团分析和分子对接方法,进一步探索了苯基吡唑类化合物与受体的相互作用模式,结果发现受体结合口袋大小直接决定了复合物结合强度,吡唑环上的取代基进一步影响化合物活性的差异性。苯基吡唑类化合物对人GABA受体活性较低,主要原因是人受体的结合口袋相对于骨架苯基吡唑偏小,不利于配体-受体的相互作用。4.以药效团模型的芳环中心、疏水中心、氢键受体原子、氢键给体为限制条件,进行了三维结构柔性搜寻,从LQSample和NCI2000数据库筛选了243个满足要求的化合物。将候选化合物与家蝇β3型GABAR进行分子对接及综合评价后,得到36个打分较高的化合物。将这些化合物与人α1β2γ2型GABAR对接,发现部分化合物在两个受体中有较高的选择性。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 引言
• 第1章 文献综述
• 1.1 GABA 受体
• 1.1.1 哺乳动物和昆虫的GABA 受体
• 1.1.2 昆虫抗性
• 1.1.3 GABA 受体研究进展
• 1.2 作用于GABA 受体的杀虫剂
• 1.3 药物设计
• 1.3.1 同源模建
• 1.3.2 分子对接
• 1.3.3 虚拟筛选
• 第2章 计算机辅助药物设计软件与生物信息数据库
• 2.1 药物设计软件
• 2.2 生物信息数据库
• 第3章 昆虫和哺乳动物GABA 受体同源模建
• 3.1 引言
• 3.2 研究内容
• 3.3 结果和讨论
• 第4章 作用于GABA 受体的药物分子设计
• 4.1 昆虫对狄氏剂抗性机理研究
• 4.1.1 引言
• 4.1.2 研究内容
• 4.1.3 结果和讨论
• 4.2 锐劲特及其及衍生物与GABA 受体的作用机理
• 4.2.1 引言
• 4.2.2 研究内容
• 4.2.2.1 分子对接
• 4.2.2.2 药效团构建
• 4.2.3 结果和讨论
• 4.2.3.1 锐劲特与GABA 受体的作用机理
• 4.2.3.2 乙硫虫腈与GABA 受体的作用机理
• 4.2.3.3 其他锐劲特衍生物与受体的分子对接
• 4.2.3.4 苯基吡唑类化合物作用模式的思考
• 4.3 作用于GABA 受体的药物虚拟筛选
• 4.3.1 引言
• 4.3.2 研究内容
• 4.3.3 结果和讨论
• 结论
• 参考文献
• 致谢
• 论文发表情况