新型放射性分子探针99mTc-HYNIC-PEG4-E“PEG4-c（RGDfK）”2在肺癌中的基础研究及临床应用研究

论文摘要

Integrinαvβ3（整合素αvβ3）是整合素家族重要的组成成员,它高表达于新生血管内皮细胞表面以及肺癌、乳腺癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤、卵巢癌等多种恶性肿瘤细胞表面,而在已存在的血管和正常组织中不表达或表达很低。Integrinαvβ3在恶性肿瘤生长和转移过程中的高度限制表达,使其成为用于恶性肿瘤诊断和治疗中一个非常有吸引力的靶点。含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD,Arg-Gly-Asp）三肽序列的多肽分子与Integrinαvβ3具有特异的结合能力和高亲和力。本实验制备出的引入3个聚乙二醇（PEG4）的新型RGD环肽二聚体（简称3PRGD2）与单体RGD相比较有更好的肿瘤亲和力和药代动力学性质。本研究采用以联肼尼克酰胺（HYNIC）为双功能连接剂,三羟甲基甘氨酸（Tricine）和三苯基膦三间磺酸钠（TPPTS）为协同配体,采用99mTc标记3PRGD2,其标记简单,标记率高,稳定性好,现已制备成便于临床使用的诊断药盒。本实验对99mTc-3PRGD2进行了大量体外及动物实验,并在此基础上进一步研究其在健康人中的药代动力学、生物分布及对辐射剂量进行评估,通过观察健康自愿者的各项生化指标、生命体征及体格检查,证明99mTc-3PRGD2在健康人中应用安全可靠,并尝试在孤立性肺结节患者中进行诊断研究,为99mTc-3PRGD2最终成为一种临床新型靶向Integrinαvβ3的放射性分子探针打下基础。

论文目录

• 提要
• 摘要
• Abstract
• 英文缩略词表
• 第1章 放射性核素标记的RGD在肿瘤显像中的研究进展
• 1.1 前言
• 1.2 RGD肽的研究背景
• 1.2.1 内源性RGD的特点
• 1.2.2 外源性RGD的特点
• 1.3 RGD肽的结构
• 1.3.1 RGD肽单体
• 1.3.2 RGD肽二聚体和多聚体
• 1.3.3 线形RGD肽
• 1.3.4 环状RGD肽
• 1.3.5 RGD肽的模拟物
• 1.3.6 RGD肽多聚体
• 1.3.7 RGD肽的化学修饰
• 1.3.8 RGDS肽的功能
• 1.4 RGD肽与肿瘤的诊断及治疗
• 1.4.1 RGD肽与肿瘤的诊断
• 1.4.2 RGD肽与肿瘤的治疗
• 1.5 小结
• 99mT_c-HYNIC-PEG₁-E[PEG₁-C（RGDfK）]₂的质量控制及在荷瘤裸鼠的SPECT显像'>第2章^99mT_c-HYNIC-PEG₁-E[PEG₁-C（RGDfK）]₂的质量控制及在荷瘤裸鼠的SPECT显像
• 2.1 实验材料
• 2.1.1 主要实验仪器及设备
• 2.1.2 实验试剂
• 2.2 实验方法
• 99mTc-3PRGD₂的制备'>2.2.1^99mTc-3PRGD₂的制备
• 99mTc-3PRGD₂的质量控制'>2.2.2^99mTc-3PRGD₂的质量控制
• 2.2.3 荷瘤小鼠的制备
• 2.3 实验结果
• 2.3.1 ITLC结果
• 2.3.2 HPLC结果
• 2.3.3 脂水分配系数结果
• 2.3.4 膜受体结合和解离动力学结果
• 2.3.5 细胞内化和外化实验结果
• 2.3.6 荷瘤裸鼠SPECT显像结果
• 2.4 讨论
• 99mT_c-3PRGD₂在正常人中的药代动力学、生物分布及辐射剂量学研究'>第3章^99mT_c-3PRGD₂在正常人中的药代动力学、生物分布及辐射剂量学研究
• 3.1 材料
• 3.1.1 临床资料
• 3.1.2 主要实验仪器及设备
• 3.1.3 实验试剂
• 3.2 方法
• 99mTc-3PRGD₂的制备'>3.2.1^99mTc-3PRGD₂的制备
• 3.2.2 给药方法
• 3.2.3 药代动力学研究
• 3.2.4 体内显像方法及图像分析
• 3.2.5 辐射吸收剂量估算
• 3.2.6 安全性评估
• 3.2.7 统计分析
• 3.3 结果
• 3.3.1 安全性
• 3.3.2 药代动力学
• 3.3.3 体内分布
• 3.3.4 辐射吸收剂量估算结果
• 3.4 讨论
• 99m_Tc-3PRGD₂在孤立性肺结节中的诊断价值'>第4章^99m_Tc-3PRGD₂在孤立性肺结节中的诊断价值
• 4.1 材料与方法
• 4.1.1 临床资料
• 4.1.2 仪器与试剂
• 4.1.3 SPECT显像及图像分析
• 4.1.4 病理分析及免疫组化分析
• 4.2 结果
• 4.3 讨论
• 第5章 结论
• 参考文献
• 作者简介
• 攻读博士期间发表的论文
• 致谢