论文摘要
阿片类药物临床上主要用于镇痛,但其存在的副作用严重限制了该类药物的使用并且造成了重大社会问题-药物滥用。许多证据表明传统高选择性κ-受体激动剂不仅具有较高的镇痛作用,而且还克服了与μ受体相关的副作用,尤其是能够抑制阿片类物质成瘾。据报道高选择性κ-受体激动剂(-)U50,488H能抑制可卡因成瘾,但对于海洛因成瘾的作用仍然不清楚。在本工作中,我们首先通过海洛因自身给药实验很好地模拟了人类的物质滥用行为,并证实(-)U50,488H能显著性抑制海洛因强化的自身给药行为,具有抗海洛因精神依赖作用。这一发现一方面提示不同的成瘾物质(可卡因,海洛因)可能在最终表现的依赖效应中存在共性,为进一步研究药物成瘾机制提供帮助,另一方面也提示κ-受体激动剂确实在治疗药物依赖上有一定的开发前景。但是由于这类经典的κ-受体激动剂存在镇静等严重副作用又限制了其在临床上的使用,因此进一步开发副作用小,且能抑制药物成瘾的新型κ-受体激动剂至关重要。最新证据表明具有部分μ活性的κ-受体激动剂在治疗药物成瘾方面具有更好的潜能,该类化合物保持了原本κ-受体激动剂能抑制药物依赖的特性,又减少了副作用的产生。ATPM((-)-3-amino-thiazolo[5,4-b]-N-cyclopropylmethylmorphinan hydrochlcride)就是根据这一假说合成的新型化合物,通过[3H]-binding,[35S]GTPγS实验我们确认ATPM是具有部分μ激动活性的κ-受体激动剂。深入研究发现ATPM的镇痛作用主要通过κ-,μ-受体,而不是δ-受体介导,而且它能显著性抑制吗啡的镇痛作用,提示ATPM是一个新型的κ-受体激动剂,μ-受体激动剂/拮抗剂。通过和经典的κ-受体激动剂(-)U50,488H比较,我们发现ATPM的镇痛作用明显强于(-)U50,488H。虽然ATPM和(-)U50,488H均能抑制吗啡镇痛耐受,但是ATPM发展自身镇痛耐受潜能较小。躯体依赖实验结果显示ATPM能抑制吗啡诱导的小鼠戒断症状,但是(-)U50,488H不具备该作用。精神依赖实验结果显示ATPM和(-)U50,488H均能抑制海洛因强化的自身给药行为,但是ATPM产生的镇静副作用明显小于(-)U50,488H。这些结果提示具有部分μ活性的κ-受体激动剂与高选择性κ-受体激动剂相比具有更多的优势,更有希望于临床上治疗阿片滥用。
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