糖皮质激素D环结构改造研究

论文摘要

众所周知，作为药房必备药的糖皮质激素是甾体激素药物中十分重要的组成部分，如今它们已经被广泛应用于抗炎等临床疾病的治疗中。通过对糖皮质激素受体以及从D环这个角度对目前糖皮质激素类药物进行综述后我们发现，D环在整个糖皮质激素药效中也起到着十分重要的作用。鉴于D环所起到的这些重要作用，在近四十多年来对D环的结构改造一直是整个糖皮质激素类药物研究中的一个热门话题。然而，诸如有可能为糖皮质激素治疗开辟新的领域的D同环类糖皮质激素以及以瑞美松龙为代表的如今最为安全的16α，17α—二甲基糖皮质激素类药物的合成却十分困难。为了有力推动这两类药物在构效关系以及药理等方面的研究，则就必须很好地解决其合成困难这一问题。我们的对于糖皮质激素D环结构改造这一研究课题正是在这样的背景下提出的。同时这一结构改造工作也就有目的地选择了对D同环糖皮质激素类化合物以及对16α，17α—二甲基糖皮质激素类化合物合成方法的研究上。 我们首先以泼尼松龙以及ADD为原料，利用已知的方法分别得到具备16(17)—烯—20—酮结构的中间体，之后经历1，3—偶极反应，吡唑环裂解以及D环扩环等反应(如上图示)，最终顺利地得到了D同环类糖皮质激素化合物。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 第一章 D环经修辞的糖皮质激素类药物
• 1.1 引言
• 1.2 糖皮质激素受体
• 1.3 几类常见的D环经改造后的糖皮质激素类药物
• 1.3.1 碳17α位存在一羟基的糖皮质激素
• 1.3.2 碳16α,17α位各存在一羟基的糖皮质激素
• 1.3.3 碳16位为一甲基碳17α位为一羟基的糖皮质激素
• 1.3.4 碳16α,17α位各存在一甲基的糖皮质激素
• 1.3.5 D环为杂环的糖皮质激素
• 1.3.6 D环为六员环（D同环）的糖皮质激素
• 1.4 D环在糖皮质激素中的作用
• 1.5 结束语
• 1.6 参考文献
• 第二章 课题设计
• 2.1 引言
• 2.2 目标物的设计
• 2.3 合成路线分析
• 2.4 待解决的问题
• 2.5 参考文献
• 第三章 D同环糖皮质激素类化合物的合成
• 3.1 引言
• 3.2 D同环甾体分子合成方法介绍
• 3.2.1 经D环重排
• 3.2.2 经甾体全合成的方法构建D同环类甾体分子
• 3.2.3 经扩环构建D同环甾体分子
• 3.3 合成设计
• 3.4 结果与讨论
• 3.4.1 碳21位羟基还原为甲基过程
• 3.4.2 碳11位或碳17位羟基脱水反应
• 3.4.3 1,3—偶极反应
• 3.4.4 吡唑环分解反应
• 3.4.5 环丙烷开环反应
• 3.4.6 其他反应
• 3.5 实验部分
• 3.5.1 实验仪器及试剂
• 3.5.1.1 仪器
• 3.5.1.2 试剂
• 3.5.2 实验操作
• 3.6 参考文献
• 第四章 16α,17α—二甲基糖皮质激素的合成
• 4.1 引言
• 4.2 合成方法回顾
• 4.2.1 经甾体分子D环重排引入碳17位甲基
• 4.2.2 经过取代碳17位原取代基的方式引入甲基
• 4.2.3 利用麦克尔加成反应,经烯醇在碳17位引入甲基
• 4.3 合成设计
• 4.4 结果与讨论
• 4.4.1 利用常见试剂引入碳16及17位二甲基
• 4.4.2 三苯基甲基氟化铋的制备与应用
• 4.4.3 瑞美松龙的合成
• 4.5 实验部分
• 4.5.1 实验仪器及试剂
• 4.5.1.1 仪器
• 4.5.1.2 试剂
• 4.5.2 实验操作
• 4.5.2.1 各试剂的制备过程
• 4.5.2.2 目标物的合成过程
• 4.6 参考文献
• 第五章 结论
• 致谢
• 个人简介
• 附录