罗格列酮对糖尿病大鼠大血管中磷酸化IKK和IκBα表达的影响

论文摘要

目的:探讨罗格列酮对糖尿病大鼠大血管组织中磷酸化核因子-κB（NF-κB）抑制蛋白激酶（IKK）及其下游作用物NF-κB抑制蛋白（IκBα）表达的影响,为其在糖尿病大血管病变的临床治疗提供理论依据。方法:将48只近交、清洁级雄性Wistar大鼠随机分为正常对照组（A组n = 16）、糖尿病组（B组n = 16）和罗格列酮治疗组（C组n = 16）,禁食12小时后,B组和C组一次性腹腔注射链脲佐菌素（STZ）50mg/kg（用0.1mol/L的枸橼酸缓冲液新鲜配制,PH 4.5）,A组仅注射等体积枸橼酸缓冲液。72h后至少连续三天剪尾检测血糖,以连续三次血糖≥16.7mmol/L为造模成功。各组于成模3天后给药,C组给予5mg.kg-1.d-1罗格列酮生理盐水混悬液灌胃,A组和B组给予等体积生理盐水灌胃。干预8和12周后每组各取8只,称体重、测血糖。同时测定血脂水平和C肽。取颈动脉固定后行光镜、电镜观察血管的病理组织学改变,并测定病理切片上颈动脉内中膜厚度（IMT）,采用免疫组化技术检测磷酸化IKK和磷酸化IκBα表达。结果:1、注射STZ72小时后,糖尿病组和罗格列酮干预组大鼠血糖显著增高,与对照组比较有统计学意义（p<0.05）。糖尿病组和罗格列酮干预组大鼠在注射STZ后空腹血清C肽显著低于对照组,有统计学意义（p<0.05）。与对照组比较糖尿病组大鼠体重减轻,与糖尿病组比较罗格列酮组大鼠体重增加,有统计学差异（p<0.05）。2、8、12周时,与对照组比较,糖尿病组和罗格列酮干预组大鼠颈动脉内中膜厚度（IMT）增加,差异有统计学意义（p<0.05）,而罗格列酮干预组大鼠颈动脉内中膜厚度（IMT）显著低于糖尿病组,差异有统计学意义（p<0.05）;糖尿病组大鼠颈动脉内中膜厚度（IMT）随病程延长增加;罗格列酮干预组大鼠颈动脉内中膜厚度（IMT）随疗程延长减少。糖尿病组中总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）的增高,高密度脂蛋白（HDL-C）的下降较对照组有显著统计学差异（p<0.05）。3、光镜可见,糖尿病组大鼠颈动脉内皮细胞排列逐渐紊乱,中膜平滑肌细胞明显增生,导致颈动脉管壁显著增厚,管腔狭窄,罗格列酮干预组上述病理改变减轻。4、电镜可见,与对照组比较,糖尿病组和罗格列酮干预组大鼠内皮细胞变性坏死,弹力膜断裂。与糖尿病组相比,罗格列酮干预组的上述病理改变显著减轻。5、免疫组化半定量分析显示,对照组大鼠颈动脉组织中有少量磷酸化IKK、磷酸化IκBα表达。8、12周时,与对照组比较,糖尿病组和罗格列酮干预组大鼠颈动脉组织中磷酸化IKK及磷酸化IκBα表达增加,但罗格列酮干预组中磷酸化IKK及磷酸化IκBα表达显著低于糖尿病组,并随着疗程的延长有下降趋势。直线相关分析显示:糖尿病组颈动脉内磷酸化IKK及磷酸化IκBα的表达与颈动脉内中膜厚度（IMT）呈显著正相关,且糖尿病组颈动脉内磷酸化IKK与磷酸化IκBα的表达呈显著正相关。结论:1.成功的建立了糖尿病大鼠动脉粥样硬化模型,其内皮细胞排列紊乱,中膜平滑肌细胞明显增生,颈动脉管壁显著增厚,管腔狭窄;IMT升高。2.糖尿病组颈动脉内磷酸化IKK及与IκBα的表达水平呈显著正相关,磷酸化IKK及IκBα在颈动脉中的表达水平随糖尿病大血管病变的病程发展逐渐升高,提示磷酸化IKK及IκBα是糖尿病大血管病变发生的危险因素。3.罗格列酮可能通过抑制IKK活化,进而抑制IκBα降解,降低NF-κB活化水平,减少内皮细胞凋亡,抑制细胞外基质增生,从而减轻动脉粥样硬化的发展。

论文目录

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