论文题目: 基于脂肪酸合成酶FabH结构的抗菌药物的设计、合成与筛选
论文类型: 博士论文
论文专业: 药物化学
作者: 于红
导师: 李松
关键词: 结核杆菌,脂肪酸合成酶,合成,虚拟筛选,分子对接,构效关系
文献来源: 中国人民解放军军事医学科学院
发表年度: 2005
论文摘要: 结核病是由结核分枝杆菌感染而引起的慢性传染病。据估计,目前,全世界仍约有1/3的人感染,每年约有8百万新增病例和3百万患者死亡,为感染性疾病中死亡率最高的。加之多重耐药菌株的出现和HIV双重感染的威胁,1993年,WHO宣布,全球处于结核病威胁的紧迫状态。为此,结核杆菌感染的有效治疗迫切需要开发新的药物和新的药物作用靶标。 脂肪酸合成对病原细菌的存活至关重要。有明确的研究结果表明,抑制脂肪酸的生物合成即可导致细菌细胞的死亡。近年来,脂肪酸合成酶(FAS)系统的亚基蛋白已成为基因组驱动的新型抗菌药物靶标研究的热点。β-酮酰基-ACP缩合酶Ⅲ(KAS Ⅲ,FabH)是催化脂肪酸合成碳链延长循环的起始因子,广泛存在于细菌中,在细菌脂肪酸生物合成中起着必要和调节的作用。为此,本课题基于脂肪酸缩合酶FabH为靶标发展耐药结核杆菌感染的治疗药物。 依据结核杆菌脂肪酸缩合酶mtFabH的晶体结构和底物特征,参照已知KAS抑制剂构效关系研究结果,应用虚拟组合化学策略构建了57917个分子的化合物库,采用分子对接方法进行了虚拟筛选。参照所得到理论上作用较好的分子,设计合成了44个目标化合物,其中包括17个5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸类化合物、26个5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸类化合物。其中,43个化合物未见于文献报道。 设计了一条以芳基甲醛为原料,经取代、Stobbe缩合、脱水、酯化、Aldol缩合和水解反应合成5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸类化合物的新路线,利用该路线成功地制备了系列5-氧代-四氢-呋喃-3-羧酸衍生物。设计了合成5-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸类化合物简捷可行的合成路线,成功地制得了目标化合物。
论文目录:
中文摘要
英文摘要
第一章 前言
1．1 脂肪酸的生物合成
1．2 脂肪酸的生物合成酶
1．3 脂肪酸缩合酶(KAS)抑制剂
第二章 目标化合物的设计与合成
2．1 mtFabH的晶体结构/底物特征
2．2 已有FabH抑制剂的构效关系
2．3 目标化合物的设计
2．4 目标化合物的合成
第三章 目标化合物的活性与构效关系讨论
3．1 抑制草分枝杆菌活性
3．2 细胞毒性
3．3 其他菌株抑菌活性
3．4 脂肪酸合成酶FAS I的抑制作用
3．5 构效关系讨论
第四章 化学实验部分
4．1 5-氧代-四氢-呋喃-3-羟酸类化合物的制备
4．2 5-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸类化合物的制备
4．3 阳性化合物-E-2’-[4-(2,6-二氯苄氧基)苄基]-6-氯-3,4-亚甲二氧基肉桂酸的制备
第五章 结论
参考文献
致谢
谱图
发布时间: 2005-11-28
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