奥沙利铂几种新型脂质体的制备及对大肠癌靶向性与药动学研究

论文摘要

奥沙利铂是一种治疗大肠癌的新药,但其毒副作用较大,并发症较多,靶向性不强,使其对大肠癌的治疗受到限制。研究目的:以脂质体为药物载体,以大肠靶向、低毒与缓释为目标,以奥沙利铂（Oxaliplatin）为模型药物,系统研究常规脂质体、长循环脂质体、长循环热敏脂质体和长循环免疫脂质体的处方、制备工艺、性质、靶向性和药动学规律。方法:以脂质体的包封率为指标综合评价,采用正交设计对制备工艺进行优化,用反相蒸发超声法制得奥沙利铂脂质体。同法制得奥沙利铂长循环脂质体、长循环热敏脂质体、长循环免疫脂质体。采用纳米粒径仪、高效液相色谱仪等检测其形态、粒径、含量等。结果:在选定波长下高液色相色谱中各辅料、组织、血清中的物质对奥沙利铂的检测无干扰。奥沙利铂常规脂质体其最佳制备工艺为磷脂浓度为40mg·ml-1,药脂比为1:40,超声时间为6min,磷脂与胆固醇比为4:1,其平均包封率为85.46%±2.31%。平均粒径为空白脂质体69.4nm,常规脂质体9.3nm。奥沙利铂长循环脂质体为108.1nm,12h的累积释放量不足10%。奥沙利铂长循环热敏脂质体的包封率为85.24%,粒径为118.2nm。在42℃加热30min时,药物释放率89.4%达到最高值。奥沙利铂长循环免疫脂质体的粒径为130.9nm,包封率为85.17%。奥沙利铂长循环免疫脂质体的靶向效率为57.3%,是奥沙利铂长循环热敏脂质体的1.3倍,奥沙利铂长循环脂质体的4.6倍。结论:奥沙利铂几种新型脂质体的制备条件可行易工业化,产品稳定性较好,大肠靶向性增强,肾毒性降低,达到了本课题的预期目标。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 本文英汉缩略词对照表
• 前言
• 第一章 奥沙利铂及其制剂实验分析方法的建立
• 1、主要实验试剂、仪器与动物
• 2、实验方法
• 2.1、检测波长的确定
• 2.2、标准贮备液的配制
• 2.3、色谱条件
• 2.4、线性关系试验
• 2.5、检测限和定量限
• 2.6、方法精密度试验
• 2.7、加样回收率试验
• 2.8、洗脱曲线的绘制
• 2.9、奥沙利铂脂质体的包封率
• 3、结果
• 3.1、线性关系
• 3.2、方法精密度试验
• 3.3、加样回收率试验
• 3.4、洗脱曲线的绘制
• 4、讨论
• 第二章 奥沙利铂脂质体的制备工艺研究
• 1、主要实验试剂、仪器
• 2、实验方法
• 2.1、奥沙利铂常规脂质体的制备
• 2.2、制备条件的研究
• 3、结果
• 3.1、奥沙利铂脂质体的粒径与粒径分布
• 3.2、制备影响因素考察及处方筛选
• 3.3 正交设计优化处方
• 3.4 奥沙利铂脂质体的体外释放
• 4、讨论
• 第三章 奥沙利铂长循环脂质体的研究
• 1、主要实验试剂、仪器与动物
• 2、实验方法
• 2.1、脂质体制备方法
• 2.2、粒径检测
• 2.3、体外释放实验检测
• 2.4、大鼠实验性大肠癌模型
• 2.5、奥沙利铂长循环脂质体在大肠癌大鼠体内药代动力学研究
• 3、结果
• 3.1、奥沙利铂长循环脂质体的粒径与粒径分布
• 3.2、奥沙利铂长循环脂质体的药物包封率
• 3.3、奥沙利铂长循环脂质体的体外药物释放
• 3.4、奥沙利铂长循环脂质体在大鼠体内药代动力学结果
• 4、讨论
• 第四章 奥沙利铂长循环热敏脂质体的研究
• 1、主要实验试剂、仪器与动物
• 2、实验方法
• 2.1、奥沙利铂长循环热敏脂质体的制备
• 2.2、奥沙利铂长循环热敏脂质体的粒径、包封率检测
• 2.3、奥沙利铂长循环热敏脂质体的体外释放试验方法
• 2.4、大鼠实验性大肠癌模型
• 2.5、奥沙利铂长循环热敏脂质体在大鼠体内药代动力学研究
• 3、结果
• 3.1、奥沙利铂长循环热敏脂质体的理化性质
• 3.2、奥沙利铂长循环热敏脂质体的包封率
• 3.3、不同温度体外释放试验结果
• 3.4、奥沙利铂长循环热敏脂质体在大鼠体内药代动力学结果
• 4、讨论
• 第五章 奥沙利铂长循环免疫脂质体的研究
• 1、主要实验试剂、仪器与动物
• 2、实验方法
• 2.1、奥利沙铂长循环免疫脂质体的制备
• 2.2 奥利沙铂长循环免疫脂质体各种性质的检测
• 2.3、大鼠实验性大肠癌模型
• 2.4、奥沙利铂长循环免疫脂质体在大鼠体内药代动力学研究
• 3、结果
• 3.1、奥沙利铂长循环免疫脂质体的粒径与粒径分布
• 3.2、奥沙利铂长循环免疫脂质体的包封率
• 3.3、免疫脂质体抗体偶联率计算
• 3.4 免疫脂质体免疫活性测定结果
• 3.5、奥沙利铂长循环免疫脂质体的体外药物释放
• 3.6、奥沙利铂长循环免疫脂质体在大鼠体内药代动力学结果
• 4、讨论
• 结论
• 参考文献
• 综述
• 致谢
• 攻读学位期间主要的研究成果