论文摘要
目的:目前,冠心病己经成为慢性心衰最常见的原因。冠心病常发生心肌梗死,心肌梗死并发心室重构,从而造成心脏的收缩和舒张功能受损,进而出现心力衰竭的症状和体征,发展为心力衰竭。在心衰发展过程中,神经内分泌系统的过度激活起到了决定性的作用。因此,在心肌梗死后拮抗神经内分泌激活对于抑制心室重构,预防心力衰竭的发生具有重要的意义。许多大型临床试验均已证实,针对上述激活的两个系统应用不同的神经内分泌拮抗剂有利于防止心室重构,阻止心肌梗死患者心功能的进一步恶化。我们在临床实践中观察到,将以下三种神经内分泌拮抗剂合用可有效地改善心力衰竭患者的临床表现,并逆转病情恶化。因此,本研究旨在观察ACEI类卡托普利、非选择性β受体阻滞剂卡维地洛和醛固酮受体拮抗剂螺内酯联合应用对心肌梗死大鼠心室重构及血流动力学的影响,并探讨其相关的机制。目前,三种药物的成功合用已经在我院临床上观察到明显疗效,并能使心衰病人心脏缩小,心功能明显改善。本研究拟采用动物实验探讨其可能的机制.方法: Wistar大鼠100只,12-15周龄,体重200克左右,均为雄性,经10%水合氯醛麻醉后胸骨正中开胸,分离心包,从剑突下方向胸腔方向及从两侧胸壁后方向上方适度挤压,使心脏跳出胸腔,暴露心脏的左室游离壁,用直径6mm的铜棒（长度:6.4cm,重量:14g,温度:-197℃）在左室游离壁靠近心尖部同一部位反复冷冻3次,使心肌完全冻结心肌变色。每次10秒钟。冷冻完成后逐层关胸,注意保持胸腔负压。假手术组只开胸不冷冻。术后大鼠保温,单笼放置待清醒后再次称重,编号,按组分笼饲养。以上手术均在无菌条件下进行,术后肌内注射青霉素钠2×105 U/d,连续5天抗感染。严格按照以上程序执行操作,铜棒置于液氮中,以保证铜质金属棒低温温度、冷冻心脏时间和其他条件的一致性。术后24小时,存活的大鼠分为①假手术组（Sham n=12）;②单纯心肌梗死对照组（AMI,n=16）③卡托普利+卡维地洛组（AMI+capt.+carv. n=16）④卡托普利+卡维地洛+螺内酯组（AMI+combination n=16）。心肌梗死组术后24小时分组后开始给药。卡维地洛（商品名络德,10mg/片,北京巨能药业公司生产灌胃剂量:5mg/kg）,卡托普利（25mg/片,天津力生制药公司生产灌胃剂量:25mg/kg）,螺内酯（20mg/片,杭州民生药业公司生产灌胃剂量:20mg/kg）按规定剂量溶于水,于每日上午对卡托普利+卡维地洛组和卡托普利+卡维地洛+螺内酯组灌胃,每次2ml/只。心肌梗死对照组,假手术组均喂给等容量自来水。治疗后第14周分别应用导管法测定各组血流动力学参数（所用仪器为美国Power lab八导生理仪）、心功能和心率、血压等各项指标。应用Masson特殊染色观察心肌胶原,应用透射电镜观察心肌超微结构变化（HITACHI-7500电子显微镜）结果:经饲养和给药,最终资料完整大鼠数分别为:AMI（n=12）;AMI+capt.+carv;（n=13）;AMI+combination （n=13）和Sham（n=12）。1大鼠心肌损伤术后螺内酯等药物干预14周对损伤后坏死面积的影响（Table.1,Fig. 4）:与AMI组相比,AMI+ captopril +carvedilo组和AMI+combination之损伤面积较小（P<0.05）;与AMI+ captopril +carvedilo组相比,AMI+combination较之损伤面积较小（P<0.05）在所有组别中损伤坏死的面积最小。2大鼠心肌损伤术后螺内酯等药物干预14周对左室收缩功能的影响（Table.2,Table 3）:AMI+combination之左室收缩压较其他二组明显高（ P<0.05 ）,与sham组相比,AMI+combination之左室收缩压无明显差异,接近于sham组（P>0.05）,AMI+combination之左室收缩压明显较高,可代表左室收缩功能明显改善;3大鼠心肌损伤术后螺内酯等药物干预14周对左室舒张功能影响（Table.4）:3.1与AMI相比,AMI+ capt. +carv.和AMI+combination之左室舒张末压较低（P<0.05）代表其舒张功能改善。3.2 AMI+combination之-dp/dt较其它两组较高（P>0.05）,可代表其舒张功能有改善。3.3 AMI+combination组与sham组比较无明显统计学差异（P>0.05）,而AMI+combination较损伤三组中其它两组之左室等容舒张时间常数明显缩短（P<0.05）,这些均代表其舒张功能有所改善。4将心肌损伤面积与左室收缩压进行相关分析,结果表明:左室收缩压（LVSP）对损伤面积（injury area）的直线回归方程为LVSP=152.34-1.33AERA,损伤面积与左室收缩压呈负相关（n=38,r=-0.45,p<0.010）（Fig. 1）。5将心肌损伤面积与-dp/dt进行相关分析,结果表明:心肌损伤面积与-dp/dt直线回归方程:dp/dtmin=6930.1-79.02AREA,损伤面积与-dp/dt呈负相关（n=38,r=-0.49, p<0.01）,两者既有回归关系也有相关关系（Fig. 2）。6将心肌损伤面积与T值进行相关分析,结果表明:心肌损伤面积与T值直线回归方程: T=6.46+0.19AREA,损伤面积与T值呈正相关（n=38,r=0.41, p<0.05）,两者既有回归关系也有相关关系（Fig. 3）。结论:卡托普利、卡维地洛和螺内酯联合应用可使大鼠急性心肌梗死后血流动力学改善,左室收缩压升高,左室舒张末压降低,改善左室收缩与舒张功能,并最终缩小心肌坏死范围,抑制心室重构。本试验结果显示:三种药物合用有叠加互补作用,其效果优于任何一种药物单用。